1、概念药物性肝损伤（药物性肝损伤（DILIDILI）是指由药物或其代谢产物引）是指由药物或其代谢产物引起的肝损伤；起的肝损伤；可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往有基础可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往有基础肝脏疾病的患者中；肝脏疾病的患者中；常发生在用药后常发生在用药后5-90d5-90d。Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-143美国疾控中心资料显示，近美国疾控中心资料显示，近5 5年美国每年发生急性年美国每年发生急性肝衰竭（肝衰竭（AHFAHF）16001600例，对乙酰氨基酚所致的例，对乙酰
2、氨基酚所致的DILIDILI占占41%41%，在引发小儿，在引发小儿AHFAHF的病例中，其高居第二位；的病例中，其高居第二位；抗生素则是非对乙酰氨基酚所致的抗生素则是非对乙酰氨基酚所致的DILIDILI的主要原因；的主要原因；在亚洲，中草药是最常见的引起在亚洲，中草药是最常见的引起DILIDILI的原因；的原因；常见肝损害的中草药雷公藤雷公藤昆明山海棠昆明山海棠千里光千里光苍耳子苍耳子艾叶艾叶蓖麻子蓖麻子一叶秋一叶秋油桐子油桐子黑面叶黑面叶相思子相思子望江南子望江南子野百合野百合鱼藤鱼藤合欢皮合欢皮猪屎豆猪屎豆常见肝损伤药物1 1、国外报道常见引起肝损伤药物为、国外报道常见引起肝损伤药物为对
3、乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚、抗生素、抗生素、NSAIDNSAID、胺碘酮、抗结核药、胺碘酮、抗结核药；2 2、大陆主要为、大陆主要为抗生素、解热镇痛药、抗结核药、抗生素、解热镇痛药、抗结核药、中草药、抗肿瘤药中草药、抗肿瘤药；3 3、美国引起急性肝炎的药物中，、美国引起急性肝炎的药物中，对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚约约占半数，同时也是引起肝损伤、肝移植的第一位原占半数，同时也是引起肝损伤、肝移植的第一位原因；因；4 4、大陆引起重型药物性肝损害的药物分别是、大陆引起重型药物性肝损害的药物分别是中药、中药、抗结核联用药、抗生素抗结核联用药、抗生素； Liver Int Liver Int 2007;
4、27: 465-4742007; 27: 465-474 实用医技实用医技杂志杂志20082008；15:1728-173015:1728-1730DILI临床特点（1）1 1、临床表现不典型、实验室检验无特异性，与药、临床表现不典型、实验室检验无特异性，与药物关系较为隐蔽，用药后出现症状的时间差异性较物关系较为隐蔽，用药后出现症状的时间差异性较大。大。2 2、临床表现多样，不具有特异性，其表现与急性、临床表现多样，不具有特异性，其表现与急性病毒性肝炎、胆囊炎、病毒性肝炎、胆囊炎、PBCPBC、AIHAIH等可能相似；等可能相似；3 3、从无临床症状只有转氨酶升高到暴发性肝衰竭、从无临床症状只
5、有转氨酶升高到暴发性肝衰竭都可以出现，临床最常见的类型是急性肝炎；都可以出现，临床最常见的类型是急性肝炎；4 4、应根据可能的临床线索早期识别。、应根据可能的临床线索早期识别。临床特点（2）根据药物和肝脏的特点，根据药物和肝脏的特点，DILIDILI可分为两大类：可分为两大类：1 1、可预测性可预测性：也称本质性肝损伤，可复制动物模型，：也称本质性肝损伤，可复制动物模型，肝损伤的发生和严重程度与药物剂量呈正相关，潜肝损伤的发生和严重程度与药物剂量呈正相关，潜伏期短，伏期短，如对乙酰氨基酚、氨甲喋呤如对乙酰氨基酚、氨甲喋呤等；等；2 2、不可预测性不可预测性：也称特异性肝损伤，其发病不可预：也称
6、特异性肝损伤，其发病不可预测，不能复制动物模型，肝损害与药物剂量无关，测，不能复制动物模型，肝损害与药物剂量无关，潜伏期长短不一，常发生在用药后潜伏期长短不一，常发生在用药后5-90d5-90d，任何药物，任何药物都可能发生。都可能发生。 Gut Gut 2009;58:155515642009;58:15551564药物性肝病临床分类药物性肝病的发病机制DILI的基本发病机制1 1、中毒性肝损害、中毒性肝损害 直接损害直接损害 间接损害间接损害 免疫介导性肝损害免疫介导性肝损害 炎症反应炎症反应 线粒体失能线粒体失能2 2、机体对药物的特异质反应、机体对药物的特异质反应正常肝脏的药物代谢过程
7、（生物转化）药物和代谢产物的直接作用（1）（一）直接损伤（一）直接损伤（1 1）正常情况下经过正常情况下经过 CYP450CYP450 催化后失活的药物，因种催化后失活的药物，因种种原因导致种原因导致 CYP450CYP450 活性降低或消失的情况下，那些活性降低或消失的情况下，那些未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒。药物未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒。药物本身对本身对 CYP450CYP450 的抑制是产生这类中毒的最常见因素；的抑制是产生这类中毒的最常见因素；（2 2） CYP450CYP450代谢产物与细胞大分子如蛋白质等相互作代谢产物与细胞大分子如蛋白质等相互作用，可导
8、致蛋白质结构破坏、失活，脂质过氧化、用，可导致蛋白质结构破坏、失活，脂质过氧化、DNADNA损伤等；损伤等；（3 3）活性代谢产物还可能破坏离子梯度，使钙离子转）活性代谢产物还可能破坏离子梯度，使钙离子转运障碍；还可能损伤线粒体蛋白，抑制运障碍；还可能损伤线粒体蛋白，抑制ATPATP合成，致合成，致肝细胞脂肪变性等，这些细胞损害最终导致肝细胞坏肝细胞脂肪变性等，这些细胞损害最终导致肝细胞坏死、凋亡、甚至肝衰竭。死、凋亡、甚至肝衰竭。药物直接肝毒性特点 药物或其代谢产物药物或其代谢产物直接损伤肝脏直接损伤肝脏 1.1.可预测可预测 2.2.直接毒性直接毒性 3.3.剂量依赖剂量依赖 4. 4.在
9、实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制 代表药物：扑热息痛、四氯化碳、氟烷、代表药物：扑热息痛、四氯化碳、氟烷、2-2-硝基丙烷、硝基丙烷、 三氯乙烷三氯乙烷药物和代谢产物的直接作用（2）（二）间接损伤（二）间接损伤主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变导致，根据干扰代谢的环节不同，分为：导致，根据干扰代谢的环节不同，分为：1 1、细胞毒型：药物选择性地干扰肝细胞的某个环节，最终影、细胞毒型：药物选择性地干扰肝细胞的某个环节，最终影响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、硫响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或
10、坏死，如四环素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；唑嘌呤、甲氨蝶呤等；2 2、胆汁淤积型：改变肝细胞的超微结构，影响膜流动性，抑、胆汁淤积型：改变肝细胞的超微结构，影响膜流动性，抑制肝窦制肝窦Na-K-ATPNa-K-ATP酶，使胆盐依赖性胆汁流减少，造成淤胆，并酶，使胆盐依赖性胆汁流减少，造成淤胆，并使肝细胞受损，如甲睾类激素、口服避孕药、氯丙嗪等。使肝细胞受损，如甲睾类激素、口服避孕药、氯丙嗪等。免疫介导的肝细胞损伤1 1、药物或其代谢产物与蛋白或细胞大分子结合形成抗原，、药物或其代谢产物与蛋白或细胞大分子结合形成抗原，激活免疫细胞产生抗原抗体反应，导致免疫源性肝损伤；激活免疫细胞产生抗原抗体反应，导
11、致免疫源性肝损伤；2 2、药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质结合成为抗原，当、药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质结合成为抗原，当肝细胞破坏时，此种蛋白释放到细胞外，被吞噬细胞吞噬肝细胞破坏时，此种蛋白释放到细胞外，被吞噬细胞吞噬表达于细胞表面后，可被表达于细胞表面后，可被CD4CD4细胞识别，刺激其产生细胞因细胞识别，刺激其产生细胞因子，激活效应细胞的子，激活效应细胞的CD8TCD8T细胞，产生细胞毒性反应，主要细胞，产生细胞毒性反应，主要通过通过FasFas或穿孔素介导肝细胞凋亡。或穿孔素介导肝细胞凋亡。3 3、细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要作用，、细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要
12、作用，CD8CD8细细胞分泌的干扰素胞分泌的干扰素 与肝细胞损伤有关，与肝细胞损伤有关，CD4CD4细胞分泌的细胞分泌的TNFTNF则与淤胆性损伤有关。则与淤胆性损伤有关。免疫源性肝损害 过敏性过敏性( (免疫特异质免疫特异质):): 代谢产物与蛋白、多肽结合形成新抗原导致肝损伤，代谢产物与蛋白、多肽结合形成新抗原导致肝损伤，多伴过敏症状，多伴过敏症状，往往同时发生皮疹、发热和嗜酸细胞增多往往同时发生皮疹、发热和嗜酸细胞增多, ,初次反应发生晚初次反应发生晚(1-8(1-8周周) )，再次给药时快速发生。，再次给药时快速发生。 代谢性代谢性( (代谢特异质代谢特异质):): 不伴过敏症状，多数
13、给药时间较长不伴过敏症状，多数给药时间较长, ,其出现与药物代其出现与药物代谢酶遗传多态性相关，因代谢低下致药物蓄积而发病。谢酶遗传多态性相关，因代谢低下致药物蓄积而发病。个体因素（环境因素）年龄年龄性别性别营养状态营养状态过敏体质过敏体质合并疾病合并疾病如合并糖尿病、既往肝炎病史、乙肝病毒标志物阳如合并糖尿病、既往肝炎病史、乙肝病毒标志物阳性、年龄性、年龄6060岁以上、乙醇依赖等明显增加抗结核药岁以上、乙醇依赖等明显增加抗结核药物的肝损害几率。物的肝损害几率。遗传因素HLA-BHLA-B* *57015701单倍体患者使用单倍体患者使用flucloxacillin flucloxacill
14、in 会增加会增加8080倍发生倍发生肝损害的危险性；肝损害的危险性；检测血清化合物（如测出对乙酰氨基酚检测血清化合物（如测出对乙酰氨基酚蛋白化合物蛋白化合物NAPQINAPQI，对证实，对证实acetaminophenacetaminophen所致所致DILIDILI有意义；有意义；淋巴细胞转化试验阳性诊断变态反应性淋巴细胞转化试验阳性诊断变态反应性DILIDILI。CYP450酶的基因的遗传变异 CYP450CYP450酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族和个体酶的多样性，药物代谢和个体酶的多样性，药物代谢CYP450CYP450酶基因的遗传多酶基因的遗
15、传多态性具有明显的种族和地域差异；态性具有明显的种族和地域差异； 当某种当某种P450P450酶基因变异时，便会使其表达异常，酶基因变异时，便会使其表达异常，酶酶活性变异，如当活性变异，如当P450 IP450 I一一D6D6基因突变导致表达异常基因突变导致表达异常时，可使抗心律失常药异喳呱的代谢能力降低，并使时，可使抗心律失常药异喳呱的代谢能力降低，并使-受体阻滞剂、受体阻滞剂、a- a-受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。药物性肝病的病理 肝活组织检查：肝活组织检查： 1 1、小叶中央边界较
16、为明显的坏死（局灶性）、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性） 2 2、肝脏炎症较轻、肝脏炎症较轻, ,小胆管胆汁淤积较明显小胆管胆汁淤积较明显 3 3、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润 4 4、发现麦氏小体、色素颗粒、发现麦氏小体、色素颗粒 5 5、类上皮肉芽肿形成、类上皮肉芽肿形成 6 6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎 Liver biopsy interpretation. 7th ed.Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006: 125-1442015年药物性肝损伤诊治指
17、南 急性药物性肝损伤分为急性药物性肝损伤分为3 3型型(1)(1)肝细胞损伤型：肝细胞损伤型：ALT3ALT3倍正常上限且倍正常上限且R5(R=ALTR5(R=ALT为为正常上限的倍数正常上限的倍数ALPALP为正常上限的倍数为正常上限的倍数) )；(2)(2)胆汁淤积型：胆汁淤积型：ALP2ALP2倍正常上限且倍正常上限且R2R2；(3)(3)混合型：混合型：ALT3ALT3倍正常上限和倍正常上限和ALP2ALP2倍正常上限且倍正常上限且R R介于介于2 25 5之间。之间。临床分型一、肝细胞损伤型：一、肝细胞损伤型： 血清血清ALT3ALT3倍倍ULNULN且且R5R5，临床表现可不典型，
18、临床表现可不典型，黄疸不明显，可伴过敏症状，黄疸不明显，可伴过敏症状，ALTALT升高为其主要特征。升高为其主要特征。临床分型二、胆汁淤积型二、胆汁淤积型 血清血清ALP2ALP2倍倍ULNULN或或R2R2，又分，又分1.1.毛细胆管型，患者血清又结合胆红素、毛细胆管型，患者血清又结合胆红素、ALPALP、-谷氨酰转移酶升高，谷氨酰转移酶升高，ALT/ASTALT/AST轻微升高，肝组织学示轻微升高，肝组织学示肝细胞内胆汁淤积。肝细胞内胆汁淤积。2.2.肝毛细血管型，患者有腹痛、发热、类似急性黄肝毛细血管型，患者有腹痛、发热、类似急性黄疸型肝炎或胆道梗阻表现，还可有超敏反应。肝组疸型肝炎或胆
19、道梗阻表现，还可有超敏反应。肝组织学示以肝小叶中央为主的胆汁淤积或汇管区炎症、织学示以肝小叶中央为主的胆汁淤积或汇管区炎症、坏死。年龄较大的患者易发生此类肝损。坏死。年龄较大的患者易发生此类肝损。临床分型三、混合型三、混合型 临床及生化指标介于肝细胞损伤型与淤胆型间，临床及生化指标介于肝细胞损伤型与淤胆型间，患者同样也可有超敏反应，患者同样也可有超敏反应，ALT 3ALT 3倍倍ULN ULN 且且ALP2ALP2倍倍ULNULN，R R在在2-52-5之间，肝组织学提示肉芽肿之间，肝组织学提示肉芽肿生成。患者一旦表现为混合型肝损伤，则应告诉怀生成。患者一旦表现为混合型肝损伤，则应告诉怀疑药物
20、导致，其他病毒性肝炎很少有此特征。疑药物导致，其他病毒性肝炎很少有此特征。DILI诊断的基本思路1 1、不具有特异性临床表现和组织学表现，诊断较、不具有特异性临床表现和组织学表现，诊断较困难，需要排除性诊断；困难，需要排除性诊断；2 2、有明确用药史，对、有明确用药史，对DILIDILI诊断有重要意义；诊断有重要意义；3 3、用药时间与肝损害的关系及停药后肝功能迅速、用药时间与肝损害的关系及停药后肝功能迅速恢复是判断恢复是判断DILIDILI的关键因素；的关键因素；4 4、当患者有肝脏基础疾病如病毒性肝炎、脂肪性、当患者有肝脏基础疾病如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等情况时，很难判断肝功能恶化是慢性疾
21、病所肝炎等情况时，很难判断肝功能恶化是慢性疾病所致还是药物造成；此时需要借助相关的实验室检查致还是药物造成；此时需要借助相关的实验室检查或病理检查辅助诊断；或病理检查辅助诊断；5 5、应详细询问既往用药史、是否存在肝脏基础疾、应详细询问既往用药史、是否存在肝脏基础疾病、家族史等，因为特异性药物性肝损害常具有家病、家族史等，因为特异性药物性肝损害常具有家族聚集现象。族聚集现象。中华消化杂志，中华消化杂志，2007，27：765-767诊断过程中应注意的危险因素年龄：高龄：阿莫西林年龄：高龄：阿莫西林/ /克拉维酸钾克拉维酸钾 儿童：红霉素类儿童：红霉素类性别：女性性别：女性基础肝病：酒精性肝病基
22、础肝病：酒精性肝病 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝 慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎 AIDSAIDS特异体质特异体质合并用药合并用药Gut 2009;58:15551564诊断过程中应早期识别DILI1.1.三个月内有新开始使用的药物三个月内有新开始使用的药物2.2.出现皮疹、嗜酸性粒细胞增多出现皮疹、嗜酸性粒细胞增多3.3.混合性肝损伤混合性肝损伤 （肝细胞性与胆汁淤积性）（肝细胞性与胆汁淤积性）4.4.胆汁淤积但影像学肝胆管正常胆汁淤积但影像学肝胆管正常5.5.肝炎表现为急性或慢性，不伴有自免性肝炎抗体及肝炎表现为急性或慢性，不伴有自免性肝炎抗体及 球蛋白升高球蛋白升高Schiffs dise
23、ases of the liver.9th ed. 2003: 10591127肝穿刺病理检查的意义1. .在诊断不明确时，肝病理有助于确立诊断；在诊断不明确时，肝病理有助于确立诊断；2. 2.明确肝损伤的程度，有利于判断预后；明确肝损伤的程度，有利于判断预后；3. 3.根据肝病理分型，对选择治疗方案有一定意义。根据肝病理分型，对选择治疗方案有一定意义。药物性肝病的诊断思路DILI的的诊诊断断流流程程DILI的治疗治疗基本原则：治疗基本原则：1 1、停用有潜在肝损害的药物、停用有潜在肝损害的药物2 2、如果不能停药：严密监测，支持对症治疗、如果不能停药：严密监测，支持对症治疗3 3、早期清除和
24、排泄体内药物及代谢物、早期清除和排泄体内药物及代谢物4 4、特异性药物治疗、特异性药物治疗5 5、人工肝支持治疗、人工肝支持治疗6 6、肝移植、肝移植中国肝病学会的建议 治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，且也应尽可能避免治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和使用与致病药物在生化结构和( (或或) )药物作用属于同一类的药物。药物作用属于同一类的药物。误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃肠内残留的药物，可采取血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和
25、除胃肠内残留的药物，可采取血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除。清除。 加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。 应用特殊解毒剂和应用特殊解毒剂和( (或或) )防治肝损伤药物防治肝损伤药物( (如如还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽、 腺苷蛋氨腺苷蛋氨酸、甘草酸铵、必需磷脂酸、甘草酸铵、必需磷脂等等) )。目前认为，早期应用。目前认为，早期应用N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸可可有效治疗有效治疗乙酰氨基酚乙酰氨基酚中毒性肝损伤，对于明显淤胆或瘙痒患者可应用中毒性肝损伤，对于明显淤胆或瘙痒患者可应用熊熊去氧胆
26、酸去氧胆酸。防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行。防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。循证医学研究评价。 重症患者出现肝功能衰竭时，除积极监测和纠正其并发症外，建议采用重症患者出现肝功能衰竭时，除积极监测和纠正其并发症外，建议采用人工肝支持疗法，对于预期有可能发生死亡的高危患者，应考虑紧急肝人工肝支持疗法，对于预期有可能发生死亡的高危患者，应考虑紧急肝移植治疗移植治疗中华消化杂志，中华消化杂志，2007，27：765-767DILI药物治疗的原则DILIDILI治疗原则应为维护肝细胞功能的稳定性，减少肝细胞组治疗原则应为维护肝细胞功能的稳定性，
27、减少肝细胞组织的炎症程度；织的炎症程度；应选择抗炎保肝类药物；修复肝细胞膜性结构、抑制凋亡类应选择抗炎保肝类药物；修复肝细胞膜性结构、抑制凋亡类药物；解毒保肝类药物；抗炎及抗肝纤维化类药物；利胆保药物；解毒保肝类药物；抗炎及抗肝纤维化类药物；利胆保肝类药物等。肝类药物等。常用保肝药物及其作用机制常用保肝药物常用保肝药物主要作用机制主要作用机制还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸制剂甘草酸制剂控制肝脏炎症、稳定细胞膜控制肝脏炎症、稳定细胞膜硫普罗宁硫普罗宁
28、解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸熊去氧胆酸* *促进胆汁酸转运，抗自由基，免疫调节促进胆汁酸转运，抗自由基，免疫调节腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸* * *转甲基和转硫基和丙氨化作用转甲基和转硫基和丙氨化作用* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *郑培良郑培良中国临床医生中国临床医生2001 年第年第29 卷第卷第4 期期 特效解毒药物乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸：乙酰氨基酚（扑热息痛）：乙酰氨基酚（扑热息痛）主要是增加谷胱甘肽在肝脏的储备以建立对肝脏的主要是增加谷胱甘肽在肝脏的储备以建立对肝脏的保护作用；保护作用；近年研究表
29、明对近年研究表明对非乙酰氨基酚非乙酰氨基酚肝脏损害引起的昏迷，肝脏损害引起的昏迷，早期使用早期使用乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸可明显提高急性肝衰竭的自可明显提高急性肝衰竭的自发存活率；发存活率；乙酰半胱氨酸被推荐在非乙酰氨基酚引起的急性肝乙酰半胱氨酸被推荐在非乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭中早期使用。衰竭中早期使用。 Hepatology,2010,51(1):227-236Hepatology,2010,51(1):227-236抗炎保肝类药物可选择甘草酸苷类制剂，如复方甘草酸苷；可选择甘草酸苷类制剂，如复方甘草酸苷；具有抗炎、抗脂质过氧化、调节免疫和稳定溶酶体等作用。具有抗炎、抗脂质过氧化、调节免
30、疫和稳定溶酶体等作用。稳定肝细胞膜性结构药物可选择多烯磷脂酰胆碱；可选择多烯磷脂酰胆碱；具有稳定肝细胞膜性结构、抑制细胞凋亡的作用；具有稳定肝细胞膜性结构、抑制细胞凋亡的作用；由于多元不饱和磷脂胆碱是肝细胞膜的天然成分，目前尚未由于多元不饱和磷脂胆碱是肝细胞膜的天然成分，目前尚未见该药物的不良反应。见该药物的不良反应。解毒保肝拮抗氧化应激类药物可选择还原型谷胱甘肽（可选择还原型谷胱甘肽（GSHGSH）；）；DILIDILI时补充时补充GSHGSH可减轻氧化应激和脂质过氧化反应，可减轻氧化应激和脂质过氧化反应，减轻药物代谢过程中产生的活性氧对减轻药物代谢过程中产生的活性氧对TNFTNF的诱导表的
31、诱导表达、降低达、降低BaxBax、Caspase-3Caspase-3蛋白的表达，抑制肝细胞蛋白的表达，抑制肝细胞凋亡，减轻肝细胞损害。凋亡，减轻肝细胞损害。不推荐不推荐 2 2 种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少预防性用药来减少 DILI DILI 的发生。的发生。 抗炎及抗肝纤维化类药物可选择水飞蓟制剂；可选择水飞蓟制剂；可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对星状细胞的激活，可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对星状细胞的激活，从而达到抗纤维化的作用。从而达到抗纤维化的作用。糖皮质激素DILIDILI应用糖皮质激素不是必须的；应用糖皮质激
32、素不是必须的；激素应用的指征为激素应用的指征为TBIL171mol/L,DB/TB50%TBIL171mol/L,DB/TB50%，可用甲强龙可用甲强龙120mg120mg日一次静滴，第日一次静滴，第3 3天天TBILTBIL下降下降10%10%以上或第以上或第7 7天下降天下降30%30%以视为有效，然后根据以视为有效，然后根据TBILTBIL的水平改为口服强的松的水平改为口服强的松30-60mg30-60mg，否则即时停药再，否则即时停药再寻找原因；寻找原因；机理：减轻炎症反应，改善细胞膜流动性，提高机理：减轻炎症反应，改善细胞膜流动性，提高Na+/K+ATP Na+/K+ATP 酶活性。
33、酶活性。预后1 1、大部分、大部分DILIDILI停药后肝功能多在停药后肝功能多在3 3月内恢复，很少月内恢复，很少会慢性化、脂肪化或肝硬化，大多预后良好；会慢性化、脂肪化或肝硬化，大多预后良好；2 2、对于胆汁淤积型、对于胆汁淤积型DILIDILI，如果停药后，如果停药后4 4周内黄疸消周内黄疸消退，肝功能监测在退，肝功能监测在3 3个月内恢复，不伴明显胆管损伤，个月内恢复，不伴明显胆管损伤，几乎完全可以恢复正常；几乎完全可以恢复正常；3 3、组织学诊断的、组织学诊断的DILIDILI，约，约24%24%病例病例5 5年内仍存在肝功年内仍存在肝功能异常，伴有胆汁淤积脂肪变或纤维化的病例将可能
34、异常，伴有胆汁淤积脂肪变或纤维化的病例将可能发展为慢性肝病；能发展为慢性肝病；4 4、 DILIDILI没有早期诊断且持续应用肝脏损害药物超没有早期诊断且持续应用肝脏损害药物超过过6 6个月将可能导致不可逆的肝脏损伤。个月将可能导致不可逆的肝脏损伤。 Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471 Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471影响预后的因素1 1、高龄、特异体质、合并基础疾病（如结核、糖尿病）者、高龄、特异体质、合并基础疾病（如结核、糖尿病）者预后不良；预后不良；2 2、如果转氨酶升高合并胆红素、如果转氨酶升高合并胆红素、INRINR升高，或临床表现为
35、急升高，或临床表现为急性肝炎，病死率可达性肝炎，病死率可达10-50%10-50%（但对乙酰氨基酚引起的急性肝（但对乙酰氨基酚引起的急性肝炎除外）；炎除外）；3 3、大部分死亡由暴发性肝衰竭或肝硬化并发症引起，暴发、大部分死亡由暴发性肝衰竭或肝硬化并发症引起，暴发性肝衰竭如果不进行肝移植病死率可达性肝衰竭如果不进行肝移植病死率可达90%90%以上；以上；4 4、国内报道重度、国内报道重度DILIDILI常见的并发症为电解质紊乱、腹腔积常见的并发症为电解质紊乱、腹腔积液、肝性脑病，病死率可达液、肝性脑病，病死率可达63.6%63.6%。 Liver Transpl,2004,10:1018-10
36、23Liver Transpl,2004,10:1018-1023监测及预防新用药物前检测肝功；新用药物前检测肝功；无明显原因的肝功异常患者病史应包括：各种用药史，更无明显原因的肝功异常患者病史应包括：各种用药史，更要包括植物药！或者添加剂！要包括植物药！或者添加剂！药物剂量、给药途径、之前的用药、合并用药、酒精摄入药物剂量、给药途径、之前的用药、合并用药、酒精摄入情况、慢性肝病史、关节痛史；情况、慢性肝病史、关节痛史； 药物不良反应的家族史；药物不良反应的家族史；体征：发热、皮疹、黄疸；体征：发热、皮疹、黄疸；预防：危险因素的筛查、预防：危险因素的筛查、ALTALT监测、药品说明书（监测、药
37、品说明书（FDAFDA的监的监管）、合并用药的控制、患者的教育等。管）、合并用药的控制、患者的教育等。Gastroenterol 2008; 14(44): 6774-6785小结1 1、DILIDILI临床表现复杂、多变，无特异性表现；临床表现复杂、多变，无特异性表现；2 2、大多数停药可以恢复，但部分可很严重甚至死、大多数停药可以恢复，但部分可很严重甚至死亡；亡；3 3、早期识别、正确早期处置极其重要；、早期识别、正确早期处置极其重要；4 4、尽管有、尽管有CIOMS/RUCAMCIOMS/RUCAM等判断体系，但仍缺乏诊断等判断体系，但仍缺乏诊断的金标准；的金标准；5 5、要根据、要根据DILIDILI的临床分型进行治疗药物的选择。的临床分型进行治疗药物的选择。
