1、第六章第六章拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药n掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、理化性质及作用特点结构、理化性质及作用特点n熟悉拟胆碱药典型药物的结构特点与理熟悉拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质的关系，颠茄生物碱类抗胆碱药化性质的关系，颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系的构效关系n了解胆碱受体的类型，拟胆碱药的分类了解胆碱受体的类型，拟胆碱药的分类和作用，和作用，N2胆碱受体拮抗剂的作用胆碱受体拮抗剂的作用传出神经系统传出神经系统乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体无无神神经经节节乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体去去甲甲肾肾上上腺腺素素乙乙酰酰胆胆碱
2、碱乙乙酰酰胆胆碱碱肾肾上上腺腺素素能能受受体体M胆胆碱碱受受体体N胆胆碱碱受受体体效效应应器器骨骨骼骼肌肌神神经经节节神神经经节节自自主主神神经经运运动动神神经经CNS传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节胆碱能神经系统和受体分型胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)胆碱受体分型胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和（毒蕈碱）和N（烟碱）（烟碱）生理效应生理效应胆碱能神经系统和受体分型胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach) Ch
3、ChATAch合成释放Ach生物效应胆碱 Ch重吸收神经末梢MNAchEHON第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Agents一、直接作用于胆碱受体的胆碱受体一、直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂激动剂乙酰胆碱CONCH3CH3CH3OHHHAch对胆碱受体无选择性，导致不良反应，对胆碱受体无选择性，导致不良反应，性质不稳定，在体内极易酶解而失活。性质不稳定，在体内极易酶解而失活。乙酰胆碱的结构改造研究乙酰胆碱的结构改造研究受体配基研究的第一步受体配基研究的第一步-内源性活性物质的结构修饰内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解和提高选择性目的是防酶解和提高选择性NH2*氨甲酰
4、基氨甲酰基不易酶解，不易酶解，作用时间长作用时间长毒性大，停用毒性大，停用氯化氨甲酰胆氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱）碱（卡巴胆碱）CH3M拟胆碱药（拟胆碱药（N样作用消失）样作用消失）S构型大于构型大于R构型构型320倍倍氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱不易酶解作用持久不易酶解作用持久N样作用大于样作用大于M样样作用作用CH3乙基乙基拟胆碱活拟胆碱活性下降性下降芳环脂环取代芳环脂环取代拮抗活性拮抗活性3个碳原子以个碳原子以上活性下降上活性下降CONCH3CH3CH3O胆碱体内活性物不作药用（酶解）HHH柔性分子多种构象“五原子原则五原子原则”M受体激动剂受体激动剂卡巴胆碱卡巴胆碱 + 氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱（修
5、饰基团的糅合）修饰基团的糅合）典型药物：氯贝胆碱（典型药物：氯贝胆碱（Bethanechol Chloride)（S(+)活性大，不易酶解）活性大，不易酶解）H2NONCH3CH3CH3OCH3ClH2NONCH3CH3CH3OCH3ClS：反时针 +：右旋体硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）化学名化学名：（：（3S，4R）-3-乙基乙基-4-（1-甲基咪唑基甲基咪唑基-5）甲基甲基-3H-二氢呋喃酮二氢呋喃酮-2硝酸盐硝酸盐酸碱性：显酸性（强酸弱碱盐），易溶于水酸碱性：显酸性（强酸弱碱盐），易溶于水旋光性：两个手性中心、本品右旋旋光性：两个手性中心、本品右旋稳定性：含咪唑环
6、，遇光变质；含内酯环，加热、碱性条件下稳定性：含咪唑环，遇光变质；含内酯环，加热、碱性条件下会水解会水解作用：作用：M样作用（兴奋汗腺、唾液腺；缩瞳样作用（兴奋汗腺、唾液腺；缩瞳降低眼内压）降低眼内压）临床：制成滴眼液，治疗原发性青光眼临床：制成滴眼液，治疗原发性青光眼OC2H5CH2HHNNCH3O*.HNO3叔胺类化合物叔胺类化合物, 在体内在体内的活性形式是质子化的活性形式是质子化的季铵正离子的季铵正离子二、胆碱酯酶抑制剂（二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI，间接作用，间接作用)抑制抑制AchE使使Ach浓度上升，可开发成老年痴呆治疗药浓度上升，可开发成老年痴呆治疗药（一）可逆性抗胆碱酯酶药
7、（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱类：生物碱类：临床第一个抗胆碱酯酶药物，用于青光眼治疗；临床第一个抗胆碱酯酶药物，用于青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、毒性较大脂溶性大，易透过血脑屏障、毒性较大NNO毒扁豆碱PhysostigmineCOHNH3C具氨甲酸酯基具氨甲酸酯基 可使胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。可使胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢溴化新斯的明N(CH3)3BrOCON(CH3)2Neostigmine Bromide*典型药物：溴典型药物：溴新斯的明新斯的明化学名化学名：溴化：溴化N，N，N-三甲基三甲基-3-（二甲氨基）甲酰
8、氧基（二甲氨基）甲酰氧基苯铵苯铵理化性质：白色结晶性粉末；极易溶于水理化性质：白色结晶性粉末；极易溶于水稳定性：熔融时分解，酯结构在碱液中水解稳定性：熔融时分解，酯结构在碱液中水解 酯水解产物酯水解产物间三甲氨基酚和二甲氨基甲酸间三甲氨基酚和二甲氨基甲酸作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂临床用途：重症肌无力、腹部手术后腹气胀及尿潴留临床用途：重症肌无力、腹部手术后腹气胀及尿潴留N(CH3)3BrOCON(CH3)2*氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；缩及重症肌无力等；老年性痴呆病老
9、年性痴呆病加兰他敏（97年上市）公司Galanthamine ShireOH3COOH重症肌无力HBrN CH3老年性痴呆病老年性痴呆病阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimer Disease , AD）是老年性痴呆）是老年性痴呆的主要原因。的主要原因。病因之一是胆碱能神经元功能退化、变性和传导受阻。病因之一是胆碱能神经元功能退化、变性和传导受阻。治疗方向：治疗方向： 提高突触间提高突触间Ach浓度浓度 1.M受体激动剂受体激动剂拟胆碱作用拟胆碱作用 2.AchE抑制剂抑制剂减少减少Ach的酶解的酶解 3.Ach释放增强剂释放增强剂NNH2Tacrine他克林第一个治疗阿耳茨海默氏痴呆病
10、Alzheimerts demends FDA 93 年批准NOCH3OCH3OFDA 97 批准不会象他克林那样引起肝毒性多萘培齐疗效中等，不良反应少，服用方便Donepezil(Aricept)第二个治疗阿耳茨海默氏痴呆病NC2H5C2H5CHCH3NCH3CH3OO雷雷沃沃斯斯的的明明R RivastigmineFDA 97 批准第三个治疗阿耳茨海默氏痴呆病胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂（二）不可逆抑制剂（有机磷酸酯）及解毒剂（二）不可逆抑制剂（有机磷酸酯）及解毒剂 胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶磷酰化H3COPH3COROR=CH(OH)CCl3OCH=CCl2SCH2CONHCH3metrif
11、onate(Bayey)美曲磷酯(敌百虫)敌敌畏乐果有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫）有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫） 和胆碱酯酶复活剂（解毒）和胆碱酯酶复活剂（解毒）ROPROXO+HEROPROEO+HX 磷酰化复能药有机磷中毒，如何解救ROPRO复能药O+ EH去磷酰化反应缓慢 （共价结合）碘解磷定碘解磷定化学名：碘化化学名：碘化2-（羟亚氨基）甲基（羟亚氨基）甲基-1-甲基吡甲基吡啶啶不稳定：分解，氧化（不稳定：分解，氧化（I2）；）；5%葡萄糖稳定剂葡萄糖稳定剂水溶液：水溶液：PH45最稳定最稳定胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不
12、易进入中枢神经系统）铵（不易进入中枢神经系统）NCH3CHNOHI-*碘解磷定Pralidoxime派姆 PAM第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药一、一、 M受体阻断剂受体阻断剂二、二、 N1受体阻断剂（降压，作用广泛，现受体阻断剂（降压，作用广泛，现少用）少用） 三、三、 N2受体阻断剂（肌松药，全麻辅助药）受体阻断剂（肌松药，全麻辅助药）一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 能可逆性阻断能可逆性阻断M受体，产生松弛平滑肌，抑制受体，产生松弛平滑肌，抑制腺体分泌，加快心率，扩大瞳孔等作用。临床主要腺体分泌，加快心率，扩大瞳孔等作用。临床主要用于解痉止痛，散瞳。用于解痉止痛，散瞳。（一）颠茄生物
13、碱类（一）颠茄生物碱类多种天然产物多种天然产物阿托品阿托品东莨菪碱（莨菪胺）东莨菪碱（莨菪胺）山莨菪碱山莨菪碱樟柳碱樟柳碱NCH3OHOHOCCCH2OHHO东莨菪碱山莨菪碱*典型药物：硫酸阿托品典型药物：硫酸阿托品茄科植物曼佗罗、颠茄及莨菪等提取生物碱茄科植物曼佗罗、颠茄及莨菪等提取生物碱结构特点：莨菪醇（二环氨基醇）、莨菪酸（结构特点：莨菪醇（二环氨基醇）、莨菪酸（ -羟羟甲基苯乙酸）甲基苯乙酸）、酯；、酯；溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性（阿托溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性（阿托品含品含叔胺结构叔胺结构，碱性较强），碱性较强）稳定性：加热稳定（能在稳定性：加热稳定（能在10
14、0消毒消毒30min）；碱）；碱性条件水解性条件水解. H2SO4 . H2ONOOHOCH32 含酯键易被水解，含酯键易被水解，pH3.54.0时最稳定，过酸时最稳定，过酸或碱性条件下都能催化水解为莨菪醇和莨菪酸；或碱性条件下都能催化水解为莨菪醇和莨菪酸； 注射剂注意调整注射剂注意调整pH，氯化钠做稳定剂，氯化钠做稳定剂NCH3OC CCH2OHHONCH3OHHO CCCH2OHHO+莨菪醇莨菪酸鉴别鉴别莨菪酸特征反应莨菪酸特征反应Vitali（维他立）反应：阿托品与发烟硝酸加热（维他立）反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入处理后，加入KOH醇液和一小颗固体醇液和一小颗固体KOH，初显紫
15、堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。作用：抗胆碱药物，对作用：抗胆碱药物，对M1、M2受体均有作用，可受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔，解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔，加快心率，收缩血管加快心率，收缩血管临床用途：用于胃肠道及肾、胆绞痛，心动过缓，临床用途：用于胃肠道及肾、胆绞痛，心动过缓，抗休克，有机磷中毒解救，眼科用于散瞳抗休克，有机磷中毒解救，眼科用于散瞳毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至惊厥跳加速、兴奋、烦躁，甚至惊厥氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）氢溴
16、酸东莨菪碱（莨菪胺）结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（ -羟甲基苯羟甲基苯乙酸）乙酸）、酯；、酯；茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等提取物茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等提取物作用：与阿托品相似，是选择性作用：与阿托品相似，是选择性M1受体阻断剂，收缩血管，受体阻断剂，收缩血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔，同时抑制腺体分泌，散大瞳孔，同时具中枢抑制作用具中枢抑制作用。临床：镇静药、全身麻醉前给药，预防和控制晕动病，还用临床：镇静药、全身麻醉前给药，预防和控制晕动病，还用于震颤麻痹狂燥性精神病、感染性休克和有机磷中毒解救于震颤麻痹狂燥性精神病、感染性休克和
17、有机磷中毒解救等。等。NCH3OOCCHOH2CHO.HBr.3H2O氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（ -羟甲羟甲基苯乙酸）基苯乙酸）、酯；、酯；茄科植物山莨菪根提取生物碱茄科植物山莨菪根提取生物碱旋光性：天然品为左旋体；合成品为外消旋体（消旋山莨旋光性：天然品为左旋体；合成品为外消旋体（消旋山莨菪碱）菪碱）作用：作用：M受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散大瞳
18、孔作用弱大瞳孔作用弱临床：用于抢救感染性休克，治疗血栓，各种神经痛以及临床：用于抢救感染性休克，治疗血栓，各种神经痛以及平滑肌痉挛疾病平滑肌痉挛疾病NCH3HOOCCHOH2CHO.HBr（二）合成抗胆碱药（二）合成抗胆碱药颠茄生物碱类是强效抗胆碱药，药理活性广，但副作用多颠茄生物碱类是强效抗胆碱药，药理活性广，但副作用多改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂结构简化的分子修饰原理结构简化的分子修饰原理 （1）选用阿托品结构中的）选用阿托品结构中的药效基团药效基团（叔胺）（叔胺） （2）引入）引入阻断基团阻断基团 （乙酰基端引入较大的环状基团）（乙酰基端引入较大的环状
19、基团）（3）运用）运用生物电子等排原生物电子等排原进行基团变换进行基团变换1.叔胺类叔胺类H ON拮 抗 基 团阿 托 品 结 构 中 的 药 效 基 团苯 海 索安 坦B enzhexolCOCOONHA chB enactyzine结 构 中 药 效 基 团（ 胃 复 康 ）贝 那 替 秦典型药物：盐酸苯海索（安坦）典型药物：盐酸苯海索（安坦）震颤麻痹症（帕金森氏病）震颤麻痹症（帕金森氏病） ：多巴胺少，乙酰：多巴胺少，乙酰胆碱多胆碱多临床用途：叔胺类药，易进入中枢，为中枢性抗临床用途：叔胺类药，易进入中枢，为中枢性抗胆碱药，解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于胆碱药，解除横纹肌及平滑肌痉挛，
20、主要用于治疗震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他治疗震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍运动障碍毒性低，副作用小毒性低，副作用小CH2CH2CNOH.HCl安坦安坦，三环三碳安坦安坦，三环三碳NNNONHNOH3CPirenzipine哌仑西平新的结构类型M1H2NNHNOCOCH2NNCH3无丙咪嗪样作用NCH2CH2CH2NCH3CH3丙咪嗪M1受体选择性在于2个酰胺结构*2.季铵类季铵类 不易通过血脑屏障，中枢作用小不易通过血脑屏障，中枢作用小 如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小*溴丙胺太林溴丙胺太林（普鲁本辛）（普鲁本辛）Propant
21、heline Bromide奥芬溴铵奥芬溴铵（安胃林）（安胃林）对胃肠道对胃肠道有选择性有选择性解痉解痉氢键使构象固定氢键使构象固定类似于贝那替嗪类似于贝那替嗪生物等排生物等排OCOON(H3C)2HC(H3C)2HCH3CBr-CCOON(H3C)2HC(H3C)2HCH3CBr-OHOCOON(H3C)2HC(H3C)2HCH3CBr-CCOON(H3C)2HC(H3C)2HCH3CBr-OH典型药物：溴丙胺太林典型药物：溴丙胺太林（普鲁本辛）（普鲁本辛）化学名：溴化化学名：溴化N-甲基甲基-N-（1-甲基乙基）甲基乙基）-N-2-（9H-占吨占吨-9-甲酰氧基）乙基甲酰氧基）乙基-2-丙
22、胺丙胺结构特点：呫结构特点：呫吨酸（三环）、酯、异丙甲基溴化物吨酸（三环）、酯、异丙甲基溴化物季铵盐季铵盐理化性质：无色结晶；水中、氯仿易溶理化性质：无色结晶；水中、氯仿易溶作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过血脑屏障，作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢作用小，对胃肠道具选择性中枢作用小，对胃肠道具选择性临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗OOON145910Br3.合成合成M胆碱受体拮抗剂的结构特点胆碱受体拮抗剂的结构特点l分子一端有正离子基团，与受
23、体的负离子部位结合；分子一端有正离子基团，与受体的负离子部位结合；l另一端为较大环状基团，该基团可通过范德华力或疏另一端为较大环状基团，该基团可通过范德华力或疏水键和受体结合；水键和受体结合；l这两端由一定长度的结构单元（如酯基等）相连；这两端由一定长度的结构单元（如酯基等）相连；l分子中存在羟基，可增加药物与受体的结合力。分子中存在羟基，可增加药物与受体的结合力。R2CR3R1X(CH2) NR4R5R6n二、胆碱受体拮抗剂二、胆碱受体拮抗剂常用作降压药常用作降压药常用作骨骼肌松弛药常用作骨骼肌松弛药作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松弛药弛药（一）非去极
24、化型（一）非去极化型.生物碱类（来自于防己科植物）：氯化筒箭毒碱生物碱类（来自于防己科植物）：氯化筒箭毒碱.合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵苯磺酸盐阿曲库铵苯磺酸盐ONNHOCCOCH3OH3CCH3H3CBrBr（二）去极化型（二）去极化型氯化琥珀酰胆碱（司可林）氯化琥珀酰胆碱（司可林）化学名：二氯化化学名：二氯化2，2-（1，4-二氯二氯-1，4-亚丁基）亚丁基）双（氧）双（氧）双双N，N，N-三甲基乙铵三甲基乙铵二水合物二水合物CH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)32Cl2H2O临床用途：全身麻醉的辅助药，还用于需肌肉松弛的外科临床用途：全身麻醉的辅助药，还用于需肌肉松弛的外科小手术和气管插管。起效快，持续时间短（易被胆碱酯酶小手术和气管插管。起效快，持续时间短（易被胆碱酯酶水解失活），易于控制。也可缓解破伤风的肌肉痉挛。水解失活），易于控制。也可缓解破伤风的肌肉痉挛。
