1、预则立-抗抗栓中个体化出血管理栓中个体化出血管理 先先从正确选择抗血小板药物做起从正确选择抗血小板药物做起常用抗血小板药物常用抗血小板药物 环加氧酶抑制剂阿司匹林（Aspirin） 二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂氯吡格雷（Clopidogrel）普拉格雷（Prasugrel）替格瑞洛（Ticagrelor） 磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑（ Cilostazol ）抗血小板药物在抗栓治疗中疗效显著抗血小板药物在抗栓治疗中疗效显著 Aspirin可降低心梗（MI）和冠心病（CHD）等严重心血管疾病的发生率 氯吡格雷治疗组在短/长期内心血管死亡、心梗及卒中发生率均显著降低Yusuf S，N Engl J
2、 Med，2001 ;345: 494-502ATT Collaboration，Lancet，2009 May；373（9678）: 1849-600.28%0.34%0.00%0.10%0.20%0.30%0.40%0.50%AspirinPlaceboP =0.00002主要冠心病发生率（%/年）抗血小板药物在抗栓治疗中抗血小板药物在抗栓治疗中疗效疗效显著显著 TRITON-TIMI 38：普拉格雷治疗组在心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的死亡率显著低于氯吡格雷治疗组 PLATO： 替格瑞洛治疗组在心血管死亡、心梗或卒中的死亡率显著低于氯吡格雷治疗组抗血小板药物在降低血栓事件同时出
3、血风险增加抗血小板药物在降低血栓事件同时出血风险增加11.27.73.82.20.0111.67.94.52.80.102468101214PLATOTIMI大出血非CABG相关非CABG相关致命性颅内出血氯吡格雷替格瑞洛事件率（%）NSP=0.03NSP=0.03P=0.021.80%0.90%2.40%1.40%0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%非CABG相关TIMI大出血危及生命出血氯吡格雷普拉格雷事件率（%）P=0.03P=0.01 TRITON-TIMI 38：普拉格雷治疗组非CABG大出血和危及生命的出血发生率显著高于氯吡格雷治疗组PLATO：替格瑞洛组非
4、CABG相关大出血及致命性颅内出血发生率显著高于氯吡格雷组，但两组间总体大出血发生率没有显著差异抗栓治疗的关键抗栓治疗的关键平衡缺血风险与出血风险平衡缺血风险与出血风险 抗血小板治疗在减少血栓事件发生，带来巨大临床获益的同时，出血事件发生的风险也在增加Ferreiro JL. Thromb Haemost. 2010 Jun;103(6):1128-35. ACS患者常合并多种疾病，如房颤、卒中、肾功能不全等，在进行抗血小板治疗时需综合考虑患者病情，遵循循证证据，在降低缺血事件的同时避免出血事件的增加，以取得临床获益最大化；缺血缺血出血出血个体化治个体化治疗策略疗策略正确选择抗正确选择抗血小板
5、药物血小板药物如何平衡缺血与出血的风险如何平衡缺血与出血的风险个体化治疗策略个体化治疗策略ACS患者抗血小板治疗的个体化管理患者抗血小板治疗的个体化管理312房颤（房颤（AF）合并）合并ACS/PCI患者面临多重临床风险患者面临多重临床风险血浆因素为主(如凝血因子)AFACS/PCI细胞因素为主(如血小板)血栓栓塞并发症 卒中 其他系统栓塞动脉粥样硬化血栓形成 再发缺血事件 支架内血栓形成出血风险长期抗凝治疗长期抗血小板治疗约约5%10%接受冠脉支架植入的患者接受冠脉支架植入的患者需长期口服抗凝药需长期口服抗凝药( (OACOAC)+ASA+P2Y12)+ASA+P2Y12受体受体拮抗剂的三联
6、抗栓治疗拮抗剂的三联抗栓治疗; ; J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 21. pii: S0735-1097(13)01114-5. 丹麦全国性登记研究：丹麦全国性登记研究：三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高共纳入房颤因MI或PCI住院患者11480例，结果提示： 三联抗栓组的高出血风险从治疗初始即以出现，30天出血事件率高达22.6% 比较不同组的早期及晚期出血风险，三联抗栓组呈持续增高，提示无安全治疗窗Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH, et al. Circulation. 2012;12
7、6(10):1185-93. VKA+单个抗血小板治疗(参考)三联抗栓治疗 (VKA+ASA+氯吡格雷)三联抗栓治疗 (VKA+ASA+氯吡格雷)ASA+氯吡格雷双抗治疗(参考)通过优化通过优化PCI相关技术，可有效降低出血风险相关技术，可有效降低出血风险Marso SP, Amin AP, House JA, et al. JAMA. 2010;303(21):2156-64.Jolly SS, Amlani S, Hamon M, et al. Am Heart J. 2009;157(1):132-40. 荟萃分析：桡动脉 vs. 股动脉通路，可显著降低大出血风险达73%NCDR注册研究
8、：按PCI前出血风险度进行分层，出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管闭合装置）可降低出血风险WOEST研究：研究： OAC+氯吡格雷双联治疗氯吡格雷双联治疗vs.三联抗栓疗法三联抗栓疗法的的出血出血风险风险Dewilde W, et al. presented at the ESC 2012.出血事件累积发生率三联疗法组（OAC+氯吡格雷+ASA）二联疗法组（OAC+氯吡格雷） WOEST研究：纳入573例口服OAC并行PCI支架植入的患者，多中心、开放、随机、对照研究与三联疗法组（OAC+氯吡格雷 75mg/日+ASA 80mg/日）比较，OAC+氯吡格雷75mg/日出血风险显著降
9、低主要终点：主要终点：一年随访期内出血事件（TIMI/GUSTO/BARC标准）的发生率WOEST研究：研究： 各患者最严重出血事件的出血部位各患者最严重出血事件的出血部位31687203202530480102030405060颅内穿刺部位胃肠道皮肤其他二联疗法组三联疗法组患者例数(n)其他部位出血包括：眼、泌尿生殖器、呼吸道、腹膜后、口腔、起搏器囊袋Dewilde W, et al. presented at the ESC 2012.WOEST研究：研究： 双联治疗双联治疗组相比三联治疗组未组相比三联治疗组未引起更高的血栓事件引起更高的血栓事件次要终点次要终点：脑卒中、死亡、心肌梗死、支
10、架血栓形成和靶血管血运重建术的复合终点；主要终点和次要终点的各个单项组成成份；Dewilde W, et al. presented at the ESC 2012.新型抗血小板药物的证据新型抗血小板药物的证据普拉格雷普拉格雷TRITON-TIMI38替格瑞洛替格瑞洛PLATO排除标准排除标准入组时筛查入组时筛查INR1.5的患者；的患者；研究期间不能停用口服抗凝或其他研究期间不能停用口服抗凝或其他抗血小板治疗的患者；抗血小板治疗的患者；需长期口服抗凝治疗的患者需长期口服抗凝治疗的患者Am Heart J 2009;157:599-605Am Heart J 2006;152:627235新型
11、抗血小板药物在各自的临床研究中显示了其在降低心血管事件方面的优势；新型抗血小板药物在各自的临床研究中显示了其在降低心血管事件方面的优势；但对于合并房颤或需长期口服抗凝治疗的但对于合并房颤或需长期口服抗凝治疗的ACSACS患者，普拉格雷或替格瑞洛还需要的患者，普拉格雷或替格瑞洛还需要的循证证据；循证证据；普拉格雷普拉格雷+OAC+ASA增加出血风险增加出血风险 一项纳入377例植入DES且需长期口服OAC患者的研究，比较普拉格雷或氯吡格雷和OAC+ASA三联抗栓6个月的安全性及疗效：J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 21. pii: S0735-1097(13)01114-
12、5. 主要终点：主要终点：6个月随访期内个月随访期内TIMI大出血和小出血的复合终点大出血和小出血的复合终点普拉格雷组普拉格雷组TIMI大出血和小出血发生率显著高大出血和小出血发生率显著高于氯吡格雷于氯吡格雷普拉格雷在降低普拉格雷在降低MACCE方面与氯吡格雷相当方面与氯吡格雷相当次要终点：次要终点：6个月随访期内主要心脑血管缺血事件个月随访期内主要心脑血管缺血事件(MACCE) 房颤合并ACS/PCI患者应给予三联疗法(OA+ASA+氯吡格雷)，但相应大出血风险增加，死亡率升高； 最新WOEST研究证明对于需长期OAC治疗的PCI患者： 双联疗法出血风险低于三联疗法； 双联疗法相比三联疗法并
13、未引起更高的血栓事件； 对于DES术后需要OAC治疗的患者，普拉格雷+OAC+ASA出血风险高于氯吡格雷+OAC+ASA，降低MACCE风险相当； 新型抗血小板药物普拉格雷或替格瑞洛在房颤或需长期口服抗凝治疗患者中应用仍需要更多的证据ACS患者抗血小板治疗的个体化管理患者抗血小板治疗的个体化管理肾功能不全的ACS患者2房颤合并ACS/PCI患者31真实世界中约真实世界中约12.3%ACS患者有卒中患者有卒中/TIA病史病史真实世界的调查：真实世界的调查：CPACS研究前瞻性的调查了2004年9月至2005年5月中国18个省ACS患者的诊断，危险分层和处理现状；约12.3%的ACS患者既往有卒中
14、病史Heart 2008;94:554560随机对照研究：随机对照研究：PLATO研究：纳入了722例（3.9%）既往有非出血性卒中患者；TRITON-TIMI38研究：纳入了518例(3.8%)既往有卒中/TIA的患者；N Engl J Med 2007;357:2001-15N Engl J Med 2009;361:1045-57随机对照研究中随机对照研究中ACSACS合并卒中合并卒中/TIA/TIA的的患者比例与真实世界有一定的差距！患者比例与真实世界有一定的差距！既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗更易发生颅外大出血更易发生颅外大出血 一项纳入287个
15、随机临床研究的meta分析结果显示，既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗更易发生颅外大出血ATC. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.既往有卒中既往有卒中/TIA的的ACS患者临床结局更差患者临床结局更差 PLATO研究分析显示，与既往无卒中/TIA病史的患者相比，既往有卒中/TIA病史的患者缺血事件及出血事件发生率均增加Circulation. 2012;125:2914-2921替格瑞洛预防卒中不优于氯吡格雷替格瑞洛预防卒中不优于氯吡格雷 PLATO，12个月时的主要终点疗效评估结果显示，替格瑞洛在预防卒中方面并不优于氯吡格雷。1.10.21.10.100.2
16、0.40.60.811.2缺血性卒中出血性卒中替格瑞洛氯吡格雷事件率（%）NSNSWallentin L. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.替替格瑞格瑞洛在既往有脑血管病史的患者中事件率更高洛在既往有脑血管病史的患者中事件率更高 PLATO研究对既往有脑血管病史的患者进行了分析，发现替格瑞洛组的卒中/TIA或出血事件的发生率高于氯吡格雷；Stroke. 2012;43:3409-3410替格瑞洛颅内出血风险显著高于氯吡格雷替格瑞洛颅内出血风险显著高于氯吡格雷 PLATO研究中替格瑞洛颅内出血风险高于氯吡格雷，尤其是致命的颅内出血。颅内出血颅内出血替格瑞洛替格瑞
17、洛（n=9235）氯吡格雷氯吡格雷（n=9186）P P值值致命性1110.02非致命性15130.69Wallentin L. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.考虑到考虑到PLATO研究中，替格瑞洛与氯吡格雷相比并未降低卒中事件的发生率，因此研究中，替格瑞洛与氯吡格雷相比并未降低卒中事件的发生率，因此对于既往有脑血管病史的患者，替格瑞洛似乎带来了净损害；对于既往有脑血管病史的患者，替格瑞洛似乎带来了净损害；Stroke. 2012;43:3409-3410替格瑞洛用于有卒中替格瑞洛用于有卒中/TIA史患者需谨慎史患者需谨慎2012年ACCF/AHA对NSTE
18、MI/UA指南做了更新，就新增加的P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛强调提出：既往有卒中既往有卒中/ /TIA的患者使用替格瑞洛需警惕颅内出血的发生风险的患者使用替格瑞洛需警惕颅内出血的发生风险。2012 ACCF-AHA UA-NSTEMI指南普拉格雷普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高 051015030 60 90180270360450普拉格雷氯吡格雷天天终点事件 (%)12.19.9普拉格雷 氯吡格雷1.82.4CV死亡/ MI / StrokeTIMI大出血风险非CABG相关出血HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004HR 1.32
19、(1.03-1.68)P=0.03 138事件事件 35事件事件 NNT = 46 NNH = 167Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15普拉格雷在既往有卒中普拉格雷在既往有卒中/TIA患者中无获益患者中无获益 TRITON-TIMI38研究显示，普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对既往有卒中/TIA的患者，普拉格雷无获益（HR=1.54，P=0.04）有卒中/TA病史无卒中/TA病史年龄75岁，体重60kg有卒中/TA病史年龄75岁，体重60kg无卒中/TA病史0.512普拉格雷更优氯吡格雷更优P值0.04.0010.4330%。肾功能不全肾功
20、能不全所有所有ACS患者患者STEMI患者患者NSTEMI患者患者正常/轻度64.5%65.1%64.1%中度28.9%28.6%29.0%重度6.7%6.4%6.9%肾功能不全分级：轻度 CCr60ml/min中度 CCr 30-60ml/min重度 CCr30ml/minSantopinto JJ. Heart. 2003;89(9):1003-8.中国中国ACS-PCI患者约患者约60%合并合并CKD 回顾性研究，ACS-PCI患者肾功能状态调查协作组在39个中心入选3589例行PCI治疗的ACS患者，其中62.6%合并肾功能不全。肾功能状态肾功能状态eGFR（mL/min）例数（例数（
21、% %）肾功能正常901339(37.4%)轻度肾功能不全60-901778(49.5%)中度肾功能不全30-60434(12.1%)重度肾功能不全65岁）1.9071.107-3.280.02肾功能（eGFR每降低10mL/min）1.1331.011-1.270.032CURE，氯吡格雷可降低，氯吡格雷可降低ACS合并合并CKD患者患者的心血管事件发生危险的心血管事件发生危险 CURE，超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将入选的NSTE-ACS患者分为低、中和高三组，轻中度肾功能不全患者可因氯吡格雷治疗显著获益：Keltai M. Eur J Cardiova
22、sc Prev Rehabil. 2007 Apr;14(2):312-8.低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)CURE，氯吡格雷不增加，氯吡格雷不增加ACS合并合并CKD患者的大出血风险患者的大出血风险 CURE，ACS合并CKD患者出血危险较肾功能正常患者增高，氯吡格雷治疗不增加这类患者大出血和危及生命出血的风险（主要是导致小出血风险增高)。Keltai M. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.
23、2007 Apr;14(2):312-8.CREDO，氯吡格雷不增加，氯吡格雷不增加ACS合并合并CKD患者的出血风险患者的出血风险 CREDO亚组分析的结果提示：肾功能降低的ACS患者，应用氯吡格雷治疗出血风险并无升高。基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险RR(95%CI)大出血小出血大或小出血输血GRF90ml/min0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血输血大出血小出血大或小出血输血GRF60ml/min1.168(0.741-1.841)0.
24、929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.189)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)氯吡格雷更好 安慰剂更好Best PJ. Am Heart J. 2008 Apr;155(4):687-93.在中重度肾功能不全患者，氯吡格雷在中重度肾功能不全患者，氯吡格雷75mg有效抑制血小板聚集而不增
25、加出血时间有效抑制血小板聚集而不增加出血时间 研究中氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用在第8天和第9天达峰值25%（P0.99事件率（%）Dember LM. JAMA. 2008;299(18):2164-71.替格瑞洛在肾功能不全患者中的证据替格瑞洛在肾功能不全患者中的证据无论患者eGFR60ml/min还是60ml/min，替格瑞洛组主要终点(心血管死亡/心梗/卒中)的发生率均低于氯吡格雷组，且大出血风险相似PLATO研究肾功能亚组提示：研究肾功能亚组提示：Circulation 2010, 122:1056-1067PLATO研究：替格瑞洛组血清肌酐和尿酸升高的发生率显著高于研究：替格瑞洛
26、组血清肌酐和尿酸升高的发生率显著高于氯吡格雷氯吡格雷组组考虑到考虑到PLATO研究排除了需要血液透析的患者，替格研究排除了需要血液透析的患者，替格瑞洛在肾功能不全患者中的应用仍然需要更多的证据瑞洛在肾功能不全患者中的应用仍然需要更多的证据Am Heart J 2009;157:599-605N Engl J Med 2009;361:1045-57 国内外研究表明，ACS患者中超过1/3合并肾功能不全； 氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者的心血管事件发生风险,且不增加出血风险； 无论患者肾功能如何，替格瑞洛相比氯吡格雷大出血风险相当，但考虑到替格瑞洛升高血清肌酐及尿素水平，且缺乏需血透治疗患者的证据，在肾功能不全患者中的应用仍需要更多的循证证据；总结总结抗血小板药物在实现抗栓治疗的同时，也同时考虑出血风险；根据不同患者人群，进行个体化治疗，使临床获益最大化；对于合并房颤、卒中/TIA、肾功能不全的ACS患者，氯吡格雷可有效抗栓同时不增加出血风险，新型抗血小板药物循证证据及临床使用经验有限，仍需积累更多的证据谢谢 谢！谢！
