1、定义及历史定义及历史临床临床特点特点治疗与治疗与预后预后致病基因致病基因、分子分子诊断、诊断、靶向治疗靶向治疗分子机制延伸研究分子机制延伸研究1953年Erdhim描述了肢端肥大症合并三个甲状旁腺增大的病例1954年Underdahl报道了8个合并垂体、甲旁腺和胰岛细胞瘤的病人1959年Wermer发现上述综合征为显性遗传模式1961年Hazard首次描述了甲状腺髓样癌的病例1966年Sipple首次描述了合并甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例1974年Sizemore将MEN2分为MEN2A和MEN2B1993/1997年1903年1968年Williams首次描述了合并神经粘膜瘤、
2、甲状腺髓样癌和嗜铬的病例Steiner提出MEN概念，Wermer综合征/MEN1，Sipple综合征/MEN2MEN1和MEN2的致病基因发现女性，43岁，2004年因反复晕厥6年余入院。病史如下：1987年 停经 PRL200ng/ml溴隐亭治疗1990年 胃溃疡穿孔性胃大部切除，术中发现后腹膜/脊柱旁肿块，病理胰岛细胞瘤1992年 加用赛更啶控制垂体瘤，仍头痛、视物模糊，行经鼻垂体腺瘤切除术1998年4、5月肠吻合口溃疡，2次手术治疗，同年9月行全胃切除术，食道空肠吻合术，行右侧卵巢切除术，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年随访时发现甲状旁腺腺瘤，行右甲壮旁腺切除术，病理示右甲状旁腺腺
3、瘤2004年入院后确诊多发性内分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突变 因低血糖反复发作，行胰腺钩突+十二指肠肿瘤+肝脏肿瘤部分切除术， 术后病理示胰岛素瘤（低度恶性），肝脏肿瘤：转移性胃泌素瘤 2009年已失访,生存不详早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？人群患病率人群患病率1/30,000甲状旁腺功能亢进是甲状旁腺功能亢进是MEN1最为常见的临床表型，最为常见的临床表型，MEN1占其中占其中13%2003.5-2014.1年瑞金医院共诊断年瑞金医院共诊断51例例MEN1患者患者泌尿道结石是最为常见的首发症状，泌尿道结石是最为常见的首发症状，5
4、2%未发表资料未发表资料2003.5-2014.1年瑞金医院共诊断年瑞金医院共诊断51例例MEN1患者患者共发现共发现131个肿瘤，最常见的肿瘤组分是甲旁腺（个肿瘤，最常见的肿瘤组分是甲旁腺（29.8%）、）、垂体瘤（垂体瘤（22.9%）和胰岛素瘤（）和胰岛素瘤（12.2%）未发表资料未发表资料MEN1-甲旁亢甲旁亢最早的发病年龄8岁，40岁前95%患者表现出甲旁亢大部分无症状，或者表现为高钙血症、尿路结石、骨代谢异常、乏力等MEN1-甲旁亢甲旁亢散发甲旁亢散发甲旁亢发病年龄25岁55岁男女比1:11:3病理多个腺体受累单个腺体预后术后甲旁减/甲旁亢，10年后半数患者复发很少复发恶性变少见可M
5、EN1-甲旁亢治疗原则甲旁亢治疗原则手术指征：血钙3.0mmol/L，尿路结石，代谢性骨病手术原则：全切或者3.5个腺体切除，原位或前臂种植同时切除胸腺不推荐微创手术1/3患者有患者有腺腺垂体肿瘤，垂体肿瘤，5%散发腺垂体散发腺垂体肿瘤患者肿瘤患者患有患有MEN160%泌乳素瘤，泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴瘤伴或者不伴PRL分泌，分泌，20%无功能瘤，无功能瘤，5%ACTH瘤瘤PRL瘤是瘤是MEN1第三常见的肿瘤，比散第三常见的肿瘤，比散发瘤更大，药物反应更差发瘤更大，药物反应更差GH瘤表现同散发瘤瘤表现同散发瘤10%MEN1发病，发病，10%的胰岛细胞瘤是的胰岛细胞瘤是MEN1临床表现和
6、定性诊断：低血糖三联症临床表现和定性诊断：低血糖三联症定位：生长抑素受体扫描、定位：生长抑素受体扫描、术中超声、术中超声、选择性动脉插管钙刺激静选择性动脉插管钙刺激静脉采血脉采血( artery stimu-lating and venous sampling, ASVS)、术中血、术中血糖糖/胰岛素监测胰岛素监测治疗：手术、二氮嗪、生长抑素治疗：手术、二氮嗪、生长抑素40%MEN1发病，发病，25%的的Zollinger-Ellison syndrome是是MEN1症状包括腹泻、食管反流，消化道溃疡等症状包括腹泻、食管反流，消化道溃疡等诊断包括空腹血清胃泌素升高，诊断包括空腹血清胃泌素升高，
7、secretin刺激实验胃泌素水平升高刺激实验胃泌素水平升高114 pmol/L (200 pg/mL) 以上以上胃镜和超声胃镜可以评估溃疡和肿瘤发生情况胃镜和超声胃镜可以评估溃疡和肿瘤发生情况发病年龄早于散发病例发病年龄早于散发病例10年，年，20%患者出现远处转移，以肝脏为患者出现远处转移，以肝脏为主，肝脏转移患者主，肝脏转移患者5年生存率年生存率50%因为多灶性和局部转移，手术难以治愈因为多灶性和局部转移，手术难以治愈内科治疗包括氢离子泵抑制剂和生长抑素类似物，但需要定期随内科治疗包括氢离子泵抑制剂和生长抑素类似物，但需要定期随访访治疗目标：手术治愈有症状的功能性肿瘤治疗目标：手术治愈有
8、症状的功能性肿瘤术前充分评估手术范围术前充分评估手术范围非转移性胃泌素瘤可以考虑手术治疗，转移性肿瘤建议内科治疗或非转移性胃泌素瘤可以考虑手术治疗，转移性肿瘤建议内科治疗或者局部手术，不建议者局部手术，不建议Whipple胰十二指肠切除。内科治疗包括离子胰十二指肠切除。内科治疗包括离子泵抑制剂以及定期内镜监测。泵抑制剂以及定期内镜监测。对于大于对于大于1cm或者生长迅速的无功能肿瘤可行手术治疗。或者生长迅速的无功能肿瘤可行手术治疗。肿瘤应该由有经验的病理专家进行肿瘤应该由有经验的病理专家进行TNM分期。分期。不能手术不能手术/转移肿瘤可以选用生长抑素、化疗或者酪氨酸激酶受体抑转移肿瘤可以选用生
9、长抑素、化疗或者酪氨酸激酶受体抑制剂（如索坦或者依维莫司）等制剂（如索坦或者依维莫司）等51例例MEN1，中位随访时间，中位随访时间56个月个月，7例死亡例死亡未发表资料未发表资料MEN1定位克隆定位克隆1997 ScienceMEN1基因突变总结基因突变总结Hum Mutat 31:E1089E1101, 2010 (90)MEN1诊诊断断价值：帮助临床诊断、早期诊断、发病前诊断、排除疾病价值：帮助临床诊断、早期诊断、发病前诊断、排除疾病对象：对象：临床临床确诊：两个以上确诊：两个以上MEN1肿瘤或者一个肿瘤加阳性家族史肿瘤或者一个肿瘤加阳性家族史疑诊疑诊：40岁前多发甲旁腺腺瘤、复发性甲旁
10、亢、胃泌素瘤及岁前多发甲旁腺腺瘤、复发性甲旁亢、胃泌素瘤及 多发胰岛素瘤、两个不典型多发胰岛素瘤、两个不典型MEN1肿瘤（如甲旁和肾上腺）肿瘤（如甲旁和肾上腺）MEN1患者的一级亲属患者的一级亲属时机：越早越好，在临床筛查之前时机：越早越好，在临床筛查之前上海市内分泌代谢病研究所基因检测实验室联系人：叶蕾 邮箱：2012JCEM对象：所有临床疑诊患者及确定的基因突变携带者对象：所有临床疑诊患者及确定的基因突变携带者2012JCEM MEN1诊治指南MEN1是抑癌基因是抑癌基因Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1) is a predisposit
11、ion to hyperplasia of the parathyroid glands, and to hyperplasia or tumours of the anterior pituitary and the endocrine pancreas, and is inherited as an autosomal dominant trait. Here we map the MEN-1 locus to chromosome 11 by family studies, and demonstrate tight linkage with the human muscle phosp
12、horylase gene. By comparing constitutional and tumour tissue genotypes of insulinomas from a pair of brothers who had inherited MEN-1 from their mother, we have shown that oncogenesis in these cases involves unmasking of a recessive mutation at this locus.Knudson的两次打击学说抑癌基因导致肿瘤发生的经典模型抑癌基因与肿瘤发生抑癌基因与肿
13、瘤发生11q1311q13MEN1肿肿瘤存在瘤存在MEN1位点位点LOH PBMC 胰岛细胞瘤胰岛细胞瘤 胃泌素瘤胃泌素瘤 Jiang XH et al. Endocr-Relat Cancer 2007 Ins400Gas400Par400二次打击使二次打击使Menin蛋白表达缺失蛋白表达缺失Jiang XH et al. Endocr-Relat Cancer 2007 Menin缺失通过激活Wnt/-catenin信号通路促进MEN1肿瘤发生NPCNPC-catenin-cateninMenin细胞浆细胞核PAPCGSK3Axin-cateninMeninMenin缺失Menin-cat
14、enin-cateninMeninMeninWnt通路激活-catenin敲除Wnt通路失活TCF4野生型Men1敲除Men1/-catenin双敲除Men1敲除 micro PET-CT 肿瘤大体照片-catenin核内聚集Menin缺失致-catenin核内聚集，Wnt通路激活，肿瘤发生MEN1肿瘤小鼠敲除-catenin，Wnt通路失活，抑制肿瘤形成Mol Cell Biol 2009女性，43岁，2004年因反复晕厥6年余入院。病史如下：1987年 停经 PRL200ng/ml溴隐亭治疗1990年 胃溃疡穿孔性胃大部切除，术中发现后腹膜/脊柱旁肿块，病理胰岛细胞瘤1992年 加用赛更啶
15、控制垂体瘤，仍头痛、视物模糊，行经鼻垂体腺瘤切除术1998年4、5月肠吻合口溃疡，2次手术治疗，同年9月行全胃切除术，食道空肠吻合术，行右侧卵巢切除术，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年随访时发现甲状旁腺腺瘤，行右甲壮旁腺切除术，病理示右甲状旁腺腺瘤2004年入院后确诊多发性内分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突变 因低血糖反复发作，行胰腺钩突+十二指肠肿瘤+肝脏肿瘤部分切除术， 术后病理示胰岛素瘤（低度恶性），肝脏肿瘤：转移性胃泌素瘤 2009年已失访,生存不详早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？女，41岁，1999年开始间断出现腹泻与便秘
16、相交替，后因黑便入院检查时发现CEA升高，查胃镜、肠镜提示慢性炎症改变，对症治疗后症状好转，但CEA水平仍高。2000年7月因“乏力、咽部不适伴哽噎感”入当地医院检查，发现双侧甲状腺肿块。2000年11月行甲状腺全切术，术后病理示甲状腺髓样癌1个月后行右颈部淋巴结清扫术2001年11月于瑞金医院诊为MEN22010年左乳癌改良根治术及右乳部分切除术3月后后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术，术后病理肾上腺嗜铬细胞瘤患者可否早期诊断患者可否早期诊断？应该如何治疗？如何随访？应该如何治疗？如何随访？甲状旁腺机能亢进甲状旁腺机能亢进肾上腺嗜铬细胞瘤肾上腺嗜铬细胞瘤FMTCMEN2A甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌粘
17、膜神经瘤粘膜神经瘤肾上腺嗜铬细胞瘤肾上腺嗜铬细胞瘤甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌 98%MEN2B人群患病率人群患病率1/30,000MEN2A, 80%; MEN2B, 5%; FMTC, 15%2002-2013年瑞金医院年瑞金医院53个家系个家系135例患者分析，例患者分析，先证者先证者MEN2A45例，例，MEN2B8例例甲状腺肿物是最常见就诊原因甲状腺肿物是最常见就诊原因甲状腺肿物甲状腺肿物, 51%体检发现体检发现26%高血压高血压17%唇舌粘膜瘤唇舌粘膜瘤6%瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料62.2%以甲状腺髓样癌为首发，以甲状腺髓样癌为首发， 35.8%以嗜铬细胞瘤为首发以嗜铬细
18、胞瘤为首发98%发发生髓生髓样样癌，癌，69.8%患者并发髓样癌与嗜铬患者并发髓样癌与嗜铬*p100pg/ml可诊断甲状腺髓样癌50100pg/ml髓样癌风险25%，2050pg/ml风险8.3%2007 JCEM 92:450-455；Clinics 200967.5%患者同时有血清癌胚抗原升高，其中4例早于降钙素升高36例初诊髓样癌，术前降钙素989.411340.29（85.16-7780pg/ml），癌胚抗原47.4760.52 （1.47-254.44ng/ml）降钙素癌胚抗原未发表资料未发表资料Clinics 2009血清降钙素升高的非髓样癌因素目的: 鉴别甲状腺髓样癌以外原因引起
19、降钙素升高方法: 实验前禁食4小时以上，输前埋置静脉留置针，葡酸钙2.5mg/Kg 以每分钟10ml静脉推注，实验前0 min及输完第2，5，15，30 min采血，分别测降钙素、癌胚抗原、降钙素原、PTH、血钙、血磷判定：男性：基础降钙素68pg/ml, 激发544pg/ml，MTC 基础降钙素8pg/ml, 激发192pg/ml，CCH 或MTC 女性：基础降钙素26pg/ml, 激发79pg/ml，MTC 基础降钙素10pg/ml, 激发55pg/ml，CCH 或MTCBasal Ct= 10-100pg/ml (N=4):未发表资料未发表资料Thyroid 2009 21:1199仍有
20、争议荟萃分析 N=71948个甲状腺结节，发现MTC 280例 0.39%甲状腺髓样癌治疗甲状腺髓样癌治疗早期手术治疗，甚至预防早期手术治疗，甚至预防性甲状腺切除性甲状腺切除术式：甲状腺全切术式：甲状腺全切+中央中央组淋巴结切除组淋巴结切除+/-颈侧区淋颈侧区淋巴结清扫巴结清扫晚期髓样癌可选用酪氨酸晚期髓样癌可选用酪氨酸激酶抑制剂治疗激酶抑制剂治疗 范德他尼范德他尼 EGFR/VEGFR2/RET 卡博替尼卡博替尼 VEGFR2/MET/RETRoman et al. Cancer (2006) vol. 107, pp. 2134-42129例患者就诊时已存在或既往手术病理证实为甲状腺例患者
21、就诊时已存在或既往手术病理证实为甲状腺髓样癌髓样癌，发生远处转移发生远处转移11例，转移部位：肺例，转移部位：肺5例，肝脏例，肝脏3例，骨例，骨3例，死亡例，死亡6例，例，肿瘤进展的危险因素如下肿瘤进展的危险因素如下未发表资料未发表资料64例存在肾上腺嗜铬细胞瘤，其中双侧病灶例存在肾上腺嗜铬细胞瘤，其中双侧病灶49例，恶性嗜铬例，恶性嗜铬细胞瘤细胞瘤4例，例，2例发生肺部转移。例发生肺部转移。死亡死亡7例，其中例，其中5例死于高血压脑卒例死于高血压脑卒。治疗原则：髓样癌伴治疗原则：髓样癌伴嗜铬，应先行嗜铬切除术。嗜铬，应先行嗜铬切除术。双侧嗜铬细胞瘤右肺近膈面转移灶未发表资料未发表资料患甲状旁
22、腺瘤13例，均为MEN2A患者，血钙中位数2.605mmol/l（2.14-2.9），PTH中位数 173.49 ng/ml（92.9-349.7）。12/13例患者行甲状旁腺次全切除术（术中探查所有4个甲状旁腺，切除3个半），术后血钙及PTH均降至正常。未发表资料未发表资料Adapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)1993RET1987Chromosome 101990Centromere1993500 kb RegionThe RET proto-oncogene encode
23、s a trans-membrane receptor tyrosine kinase (RTK)MEN2致病基因的发现历程致病基因的发现历程v Gene has 21 exonsv Alternative splicing makes 3 isoforms v Receptor tyrosine kinase, expressed in neural crest derived cellsv Essential for development:t Enteric nervous systemst Kidneyv Inactivating mutations cause Hirschsprun
24、g disease (HSCR) v Activating mutations cause cancer, like MTCAdapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)Adapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)Regulated Growth and SurvivalReceptor activatedDimerizationAutophosphorylationActi
25、vation of Signaling PathwaysLigand Binds Co-ReceptorGDNFGDNFReceptor activatedDimerizationAutophosphorylationActivation of Signaling PathwaysLigand Binds Co-ReceptorUnregulated Growth and Survival, CCH, MTCGenetic MutationGenetic MutationAdapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncol
26、ogy 3:564 (2006)RET 基因突变与临床表型高度相关基因突变与临床表型高度相关Note: In addition to these missense mutation there are 6 reported deletion mutations occurring in the Cysteine rich regionNRE 2011不同突变位点髓样癌的最早发病年龄不同突变位点髓样癌的最早发病年龄Cys630Arg: 12 monthCys634Tyr: 10 monthMet918Thr: 2 monthNRE 2011不同突变位点髓样癌的最早转移年龄不同突变位点髓样癌的最早
27、转移年龄Met918Thr: 3 monthMEN2-RET测序结果测序结果87.3%为634位点突变，ATA风险分级C级，最小发病年龄13岁。5.6%为918位点突变，ATA风险分级D级，最小发病年龄16岁。ATA Guidelines for RET Testing in MTCRETCodon321, 515, 533, 600, 606, 649, 666, 768, 777, 790, 791, 804, 819, 833, 844, 866, 891, 912609, 611, 618, 620, 630, 631634883, 918ATA risk levelABCDMEN2
28、subtypeFMTCFMTC/MEN2AMEN2AMEN2BMTC AggressivenessHighHigherHigherHighestMTC age of onsetAdults5 years 5 years 1 yearsTiming of thyroidectomy5-10 years5 years 5 years 1 yearClinical Endocrinology 2007价值：帮助临床诊断、早期诊断、发病前诊断、排除疾病价值：帮助临床诊断、早期诊断、发病前诊断、排除疾病对象：对象：所有所有C细胞增生、甲状腺髓样癌、细胞增生、甲状腺髓样癌、MEN2病史的患者病史的患者所有
29、所有MEN2/FMTC家族史的患者，家族史的患者，MEN2B患者应该在出生后立即患者应该在出生后立即进行，进行，MEN2A患者应该在患者应该在5岁之前进行岁之前进行所有胚系所有胚系RET基因突变患者的一级亲基因突变患者的一级亲时机：在临床筛查之前时机：在临床筛查之前上海市内分泌代谢病研究所基因检测实验室联系人：叶蕾 邮箱：2009 ATA甲状腺髓样癌治疗指南女，41岁，1999年开始间断出现腹泻与便秘相交替，后因黑便入院检查时发现CEA升高，查胃镜、肠镜提示慢性炎症改变，对症治疗后症状好转，但CEA水平仍高。2000年7月因“乏力、咽部不适伴哽噎感”入当地医院检查，发现双侧甲状腺肿块。2000年11月行甲状腺全切术，术后病理示甲状腺髓样癌1个月后行右颈部淋巴结清扫术2001年11月于瑞金医院诊为MEN22010年左乳癌改良根治术及右乳部分切除术3月后后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术，术后病理肾上腺嗜铬细胞瘤患者可否早期诊断？患者可否早期诊断？应该如何治疗？如何随访？应该如何治疗？如何随访？谢谢 谢谢MEN2MEN1
