1、目 录CV风险评估是评价T2DM降糖药物的重要因素FDA对降糖药物心血管安全性评价要求SAVOR研究设计、基线、结果SAVOR研究对临床实践的指导意义中国糖尿病人群巨大：患病率达11.6% 2013年9月4号JAMA 研究发表的宁光教授牵头的中国糖尿病人群现状研究显示，中国成年人群的糖尿病总体发病率估计为11.6%，诊断率只有3.4%；男性发病率为12.1%，女性为11.0%，成年人的前期转化糖尿病发病率为50.1%：男性为52.1%，女性为48.1%。在所有的糖尿病患者中，只有25.8%接受了治疗，而接受治疗的患者中只有39.7%的人的血糖得到了适当的控制。Prevalence and Co
2、ntrol of Diabetes in Chinese Adults. Yu Xu, etc. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59多项指南明确T2DM患者存在CV风险心血管疾病是2型糖尿病的主要致残和致死原因4国家胆固醇教育计划成人治疗组III(NCEP ATP III) 指南，将T2DM列为MI同等的心血管疾病风险1美国心脏病协会(AHA)/欧洲心脏病学会(ESC)心血管疾病预防指南也认为糖尿病患者与既往CHD患者的心血管疾病风险相当2,3MI:心肌梗死CHD:冠心病Pearson, T. AHA Primary CVD Prevention Guidelines
3、. Circulation. 2002;106:388-391Perk, ESC CVD Prevention Guidelines. Eur Heart J 2012: 33;1635-1701.Smith SC.AHA Secondary CV Prevention Guidelines. 2011;124: 2458-2473中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2010Campbell PT, et al. Diabetes Care. 2012;35(9):1835-44. 心血管疾病是2型糖尿病患者首要的死亡原因一项纳入1053831位成人的前瞻性队列研究，其中糖尿病患者5
4、2655例。随访26年，评估糖尿病与其特定原因死亡率的关系。随访26年间，糖尿病死亡人数达38559例。死亡原因调查结果显示：心血管疾病导致的死亡占糖尿病全因死亡的50.45%，是糖尿病患者首要的死亡原因。2013美国临床内分泌医师协会(AACE)指南中，重视糖尿病患者的全面管理-注重CVD风险因素的控制血糖CVD风险因素(血压、血脂)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.EndocrinePractice.2013;19(2):327-336.2013美国临床内分泌医师协会(AACE)指南中，选择降糖治疗时需要考虑的因素A
5、ttributes of medications that affect their choice include: risk of inducing hypoglycemia, risk of weight gain, ease of use, cost, and safety impact of kidney, heart, or liver disease.选择降糖药物选择考虑的因素包括： 低血糖风险 体重增加风险 使用方便性 价格 安全性(肾脏、心脏、肝脏疾病)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.Endocrine
6、Practice.2013;19(2):327-336.人类探索降糖药与心血管风险的探索从未停止脚步2004年ProACTIVE研究：吡咯列酮组 vs 安慰剂 无心血管获益；心衰发生率增加ADVANCE研究：强化治疗组(格列齐特缓释片为基础的降糖方案) vs 标准治疗组(无格列齐特缓释片的其他降糖方案)；大血管事件无明显获益；仅为血管事件获益（肾脏病变）ACCORD研究：强化治疗组vs 标准治疗组心血管风险未减少；死亡率增加2008年UKPDS研究：二甲双胍vs.传统治疗 (如, 单独饮食控制) 复合大血管事件，MI和全因死亡明显获益；卒中和周围血管疾病无明显获益二甲双胍vs.强化治疗(如,
7、磺脲类和胰岛素)心血管事件无明显获益 VADT研究：强化治疗组 vs 标准治疗组大血管事件无差别2009年2012年ORIGIN研究：甘精胰岛素组 vs 标准治疗组Cv事件发生率没有明显差异 Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342 The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;358:2560-72. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med 2008;358:2545-59. Holm
8、an. UKPDS 10-Year follow-up. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589. Hanefeld M. on behalf of the ORIGIN Trial Investigators. Diabet Med. 2012.27 (2) 175-80.目 录CV风险评估是评价T2DM降糖药物的重要因素FDA对降糖药物心血管安全性评价要求SAVOR研究设计、基线、结果SAVOR研究对临床实践的指导意义Nissen SE. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71. 罗格列酮风波引发对降糖药物心血管安全性的关注2007年
9、7月30日，FDA召开专家咨询委员会，确认罗格列酮可能会增加心肌梗死和心血管死亡风险？2010年9月23日，FDA声明应严格限制罗格列酮片的使用，仅用于其他药品不能控制血糖的2型糖尿病患者中同日，EMA建议停止罗格列酮及其复方制剂的销售2010年10月15日， SFDA和卫生部要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理与对照组相比，罗格列酮组事件发生率的比值比2013年 11月25日，FDA顾问委员会重新评估罗格列酮心血管安全性，解除了对罗格列酮的使用限制小结：小结：虽然虽然FDA解除了对罗格列酮的使用限制，解除了对罗格列酮的使用限制，但罗格列酮风波引发了对降糖药物心血但罗格列酮风波引发了对降糖药
10、物心血管安全性的关注，为此管安全性的关注，为此FDA也加强了对也加强了对降糖药物心血管安全性的审查降糖药物心血管安全性的审查 在在2/3期试验建立独立委员会以盲法前瞻性地判定心血管事件期试验建立独立委员会以盲法前瞻性地判定心血管事件 研究终点纳入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）研究终点纳入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因可包括因 ACS入院、急诊血运重建等其他终点入院、急诊血运重建等其他终点 试验的设计和实施应符合未来荟萃分析的要求试验的设计和实施应符合未来荟萃分析的要求 纳入心血管风险较高的患者（包括疾病相对晚期、高龄、有一定程度肾功纳入心血管风险较高的患者
11、（包括疾病相对晚期、高龄、有一定程度肾功 能障碍的患者）能障碍的患者） 对照试验的观察时间应超过通常的对照试验的观察时间应超过通常的3-6个月，以获得远期心血管风险的数个月，以获得远期心血管风险的数 据（例如最短观察据（例如最短观察2年）。年）。 降糖药物上市审批改进 2008 New Guidance U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Guidance for Industry Diab
12、etes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究准备阶段研究结束阶段 2009年FDA要求申报方提交新药的重要心血管事件发生率以评估预计风险比。 利用 2/3期试验数据进行Meta分析 设计大型研究评估安全性RR的95% CI上限结论1.8不能批准上
13、市1.3 -1.8需要进行上市后试验，证明1.340岁、2型糖尿病患者HbA1c 6.5%. 心血管疾病高风险-确定的心脑血管疾病或多重危险因素*16,4922013西格列汀OAD单药或联合治疗胰岛素TECOS 非劣效50岁、2型糖尿病患者服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白 6.5%-8.0%有心血管病史140002014阿格列汀OAD单药或联合治疗胰岛素 EXAMINE非劣效18岁、2型糖尿病患者随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征54002013利格列汀格列美脲 CAROLINA优效性血管疾病，血管疾病相关终末器官损害，70岁或2个CV危险因素60002018GLP-1受体
14、激受体激动剂动剂利拉鲁肽安慰剂 LEADER优效性50岁；既往CV、脑血管、外周血管疾病或慢性肾衰竭、慢性心衰 60岁、合并以上情况或特定的CV高危因素87542016艾塞那肽同等容积的安慰剂安慰剂 EXSCEL 优效性2型糖尿病患者95002017SAVOR-TIMI 53研究前瞻性沙格列汀心血管事件研究 长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 IV期临床试验 评估沙格列汀治疗伴心脑血管并发症高风险*的T2DM患者的有效性和安全性 *SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/
15、NEJMoa1307684.SAVOR-TIMI 53研究优势机构权威 PI:Itamar RazHadassah Medical Organisation Deepak BhattTIMI人群广泛 全球788个研究中心参加 共纳入16492例2型糖尿病患者设计严谨 纳入和排除标准 研究终点SAVOR-TIMI 53: 国际, 多中心的,4期研究北美洲加拿大墨西哥波多黎各美国太平洋澳大利亚非洲南非中东以色列南美洲阿根廷巴西智利秘鲁欧洲捷克法国德国匈牙利意大利荷兰波兰西班牙瑞典英国亚洲中国 香港 台湾 印度俄罗斯联邦泰国总共26个国家和地区的788 个研究中心1,21. Scirica BM,
16、et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684; 2. Mosenzon O, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2013;29:417-426.SAVOR-TIMI 53研究：机构权威Braunwald教授哈佛大学医学院布莱根妇女医院心内科主任TIMI Study Group全球心血管领域知名独立学术机构Braunwald教授领衔，糖尿病和心血管两大学科共同参与 Sorica BM,et al.Am Heart J. 2011;162 818-825 在糖尿病患者中评估沙格列汀心血管终点研究（SAVOR）设计重要的次
17、要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或重要的次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院沙格列汀沙格列汀2.5 或或5 mg/日日安慰剂安慰剂每6个月随访访视 最后访视明确诊断为2型糖尿病N = 16492主要终点：主要终点： 心血管死亡、非致死性心肌心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中梗死、非致死性缺血性卒中估计时间 5年l MRF-多重心脑血管危险因素*: 3533人 l CVD-确诊的心脑血管疾病* : 12959人随访至少3年随机化比例：1
18、:1，双盲根据eGFR给药所有其他降糖处方由治疗医生决定*SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.临床研究方案19随机分组(N = 16,492)意向性治疗分析人群沙格列汀 (n = 8,280) 从未服用研究药物 0.5% (n = 40) 曾中断服药 18.4% (n = 1,527)安慰剂 (n = 8,212)从未服用研究药物 0.5% (n = 39)曾中断服药 20.8% (n = 1,705) 完成研究 97.6%(n = 8,078)
19、未完成研究 2.4%(n = 202) 失访 0.2%(n = 15) 退出2.3%(n = 187) 完成研究 97.4%(n = 7,998) 未完成研究2.6%(n = 214) 失访 0.2%(n = 13) 退出2.4%(n = 201)ITT:意向性治疗; d/c: 中断服药Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR研究目的*主要终点使用FDA 对于MACE的定义MI: 心肌梗死; MACE: 主要不良心血管事件; NI:非劣效性Scirica BM, et al. N Engl J Med.
20、2013.10.1056/NEJMoa1307684. 评估在现有治疗的基础上增加沙格列汀，是否在CV死亡、非致死性MI，或致死性缺血性卒中复合终点方面不劣于安慰剂。 (HR的95% CI 上限1.8不能批准上市1.3 -1.8需要进行上市后试验，证明1.350正常或轻度受损3050 中度受损300例 患者800 例患者a 肾脏病膳食改良试验公式eGFR, 估算肾小球滤过率保证试验组和对照组的均衡可比！SAVOR-TIMI 53研究：设计严谨入组标准Sorica BM et al .Am Heart J. 2011;162 818-25 确诊糖尿病HbA1c 6.5%且12.0%有心血管病史，
21、或无心血管病史，但合并心脑血管疾病多种危险因素aa伴有多种危险因素患者所占比例不超过总试验人数的25%，确保足够高风险的患者人群、以达到研究目的心血管疾病标准（二级预防）年龄 40岁动脉粥样硬化病史，包括冠心病、脑血管病、周围血管系统 年龄 55岁（男性）或60岁（女性）以下危险因素中至少存在一条：血脂异常、高血压或主动吸烟 多种危险因素标准心脑血管疾病标准入组标准各区域入组情况（N=16,492) 由于操作模式的相似性，SAVOR研究者将澳大利亚、南非和以色列归入西欧。Mosenzon O et al. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Jul;29(5):417-2
22、6不同地区的基线HbA1c(3,281)(8,784)(776)(369)(538)(744)(833)(797)(1,526)(2,523)(1,237)(2,722)(4,111)(206)(755)(922)(605)(1,623)患者%8.0%(1.4)8.4%(1.5)7.9%(1.4)8.0%(1.3)8.4%(1.7)7.7%(1.3)平均HbA1c % (SD)Mosenzon O et al. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Jul;29(5):417-26不同地区的抗糖尿病药物使用(6,757)(2,264)(1,953)(858)(1,171)(
23、511)(4,576)(1,364)(885)(937)(823)(567)(4,124)(1,227)(801)(1,152)(733)(211)(883)(361)(156)(189)(122)(55)患者比例，%饮食控制1个口服药2个口服药胰岛素+/-口服药Mosenzon O et al. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Jul;29(5):417-26SAVOR-TIMI 53研究基线数据CV危险因素Mosenzon O,et al. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Apr 6. doi: 10.1002/dmrr.2413CV危险
24、因素病史危险因素病史既往既往CVD病史病史多重危险因素多重危险因素(MFR)高血压高血压 N (%)13,431 (81.4)10425 (80.6%) 3006 (84.1%)血脂异常血脂异常 N (%)11,688 (70.8)9,249 (71.5)2,439 (68.3)吸烟吸烟 N (%)2,218 (13.4)1,659 (12.8)559 (15.6)CV病史病史既往既往MI N (%)6,233 (37.8)6,188 (47.9)45 (1.3)冠状动脉导管检查显示冠状动脉狭冠状动脉导管检查显示冠状动脉狭窄窄50%1处处 N (%)3,696 (22.4)3,678 (28.
25、5)18 (0.5)PCI显示显示1根动脉根动脉 N (%)4,399 (26.7)支架：是支架：是 N (%) 3,606 (21.9)药物洗脱药物洗脱 N (%)2,161 (13.1)冠状动脉旁路移植术冠状动脉旁路移植术1处处 N (%)3,930 (23.8)既往缺血性卒中既往缺血性卒中 N (%)2,090 (12.7)2,062 (16.0)28 (0.8)外周动脉性疾病外周动脉性疾病 N (%)1,962 (11.9)1,922 (14.9)40 (1.1)涉及涉及2血管床的疾病血管床的疾病(CVD、CAD、PAD) N (%)1,459 (8.8)1,445 (11.2)14
26、(0.4)心衰心衰 N (%)2,102 (12.7)1,918 (14.8)184 (5.1)房颤房颤 N (%)1,196 (7.2)1,008 (7.8)188 (5.3) 同时在新英格兰杂志在线发表SAVOR研究2013年9月2号在ESC大会公布Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. SAVOR研究终点：安立泽具有良好的心血管安全性*2年后的K-M事件发生率.HR: 危险比; K-M: Kaplan-Meier; Pbo: 安慰剂; Saxa: 安立泽天79838071776178367267731348
27、554920851847安慰剂安立泽 82128280达到终点的患者(%)141210864200180360540720900HR 1.00; 95% CI, 0.891.12P0.001 (非劣效性终点)P=0.99 (优效性终点)安立泽: 7.3%*率/100 人-年 3.7安慰剂: 7.2%*率/100 人-年 3.7SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.与安慰剂比较，安立泽在2年时不增加主要复合终点风险 (7.3% vs 7.2%; P0.
28、001 非劣性检验; P=0.99 优效性检验).安立泽和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异.主要复合终点: 森林图对于糖尿病CV终点研究，FDA 要求95% 置信区间上限1.30.20.512沙格列汀更好安慰剂更好HR 1.00SAVOR Supplemental Appendix.FDA. Guidance for industry. 2008. 非劣性0.891.12沙格列汀达到了主要安全性终点-非劣性沙格列汀未达到主要疗效终点-优效性1.395% 置信区间上限越过1.095% 置信区间上限1.31.12 为95% 置信区间上限沙格列汀达到了主要安全性终点, 证实了与安慰剂相比，在现有
29、治疗方案（采用或未采用其他降糖药物治疗）中加入安立泽，不增加包括心血管死亡，非致死性心梗和非致死性缺血性卒中在内的主要复合终点的风险。与安慰剂相比，对于同一复合终点安立泽未达到优效性的主要的疗效终点。Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.次要终点: CV 死亡,心肌梗死,卒中, UA/HF/冠状动脉血运重建住院次要复合疗效终点各组分终点2-年事件发生率风险比(95% CI)P值沙格列汀 (n=8,280)安慰剂 (n=8,212)CV 死亡269 (3.2%)260 (2.9%)1.03 (0.87-1.22)0
30、.72心梗265 (3.2%)278 (3.4%)0.95 (0.80-1.12)0.52缺血性卒中157 (1.9%)141 (1.7%)1.11 (0.88-1.39)0.38心衰入院289 (3.5%)228 (2.8%)1.27 (1.07-1.51)0.007冠脉血运重建入院423 (5.2%)459 (5.6%)0.91 (0.80-1.04)0.18不稳定型心绞痛入院97 (1.2%)81 (1.0%)1.19 (0.89-1.60)0.24Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684.复合次要
31、终点中的一项：心衰住院在沙格列汀组发生率高于安慰剂组复合次要终点中的一项：心衰住院在沙格列汀组发生率高于安慰剂组心血管死亡中，心衰引起的死亡两组间无差异心血管死亡中，心衰引起的死亡两组间无差异 (沙格列汀沙格列汀44 0.5% 和安慰剂组和安慰剂组40 0.5% )心血管死亡原因 沙格列汀 安慰剂 n (%)* n (%)* 类型 (N = 8,280) (N = 8,212) HR (95% CI)P value任何心血管死亡 269 (3.2) 260 (2.9) 1.03 (0.87-1.22)0.72 心衰 44 (0.5) 40 (0.5) 急性心肌梗死 23 (0.3) 19 (0
32、.2) 脑血管病 22 (0.3) 35 (0.4) 心脏性猝死 131 (1.6) 109 (1.3) 其他 14 (0.2) 15 (0.2) 推测的CV死亡 35 (0.4) 42 (0.4)*事件发生率2年后呈现Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.非心血管死亡原因沙格列汀安慰剂n (%)*n (%)*类型 (N = 8,280)(N = 8,212)HR (95% CI)P value非心血管死亡151 (1.7)118 (1.3)1.27 (1.00-1.62)0.051 意外 11 (0.1) 5
33、(0.1) 胃肠道相关 1 (0.02) 4 (0.05) 出血 8 (0.09) 3 (0.04) 肝病 3 (0.04) 4 (0.04) 感染 46 (0.5) 28 (0.3) 恶性肿瘤 53 (0.6) 58 (0.6) 肺功能衰竭 13 (0.2) 8 (0.1) 肾衰 10 (0.1) 5 (0.1) 自杀 1 (0.01) 2 (0.2) 其他 5 (0.07) 1 (0.01)*事件发生率2年后呈现Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR研究中的血糖控制 在同时应用其它降糖药并进行剂量滴
34、定时，两组的血糖控制均良好 两组人群都要求调整剂量进行血糖控制，避免因为血糖差异过大带来的心血管获益 与安慰剂相比，沙格列汀治疗2年HbA1c自基线的持续下降更显著（沙格列汀vs 安慰剂：-0.5% vs -0.2%; P0.001*） Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684HbA1c 随治疗时间的变化HbA1c (%)P0.001P0.001采用探索性分析方法评估结果采用探索性分析方法评估结果, 与安慰剂相比，沙格列汀组持续与安慰剂相比，沙格列汀组持续2年年HbA1c自基线（自基线（8.0%）显著降低
35、显著降低 (-0.5% vs -0.2%)Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684.治疗结束时达标率：HbA1c 7%患者比例 (%)P0.001沙格列汀安慰剂采用探索性分析方法评估结果采用探索性分析方法评估结果,与安慰剂组相比，治疗终点时沙格列汀组有更多患者达到与安慰剂组相比，治疗终点时沙格列汀组有更多患者达到 HbA1c7%Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684.药物剂量上调或新降糖药物的添加沙格列汀组更少患者
36、需要加药或者上调药物剂量沙格列汀组更少患者需要加药或者上调药物剂量, 或者需要起始胰岛素治疗大于或者需要起始胰岛素治疗大于3个月个月医疗人员基于当地治疗指南对其他2型糖尿病或心血管疾病治疗药物的使用有自主决定权 (包括加药，停药，或调整其他降糖药的剂量).。DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂 是唯一不能伴随使用的药物患者 比例(%)加药/剂量上调起始胰岛素治疗大于3个月P0.001P0.001Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR研究安全性终点：胰腺炎和胰腺癌 Scirica BM, et
37、al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684终点患者比例 (%)P值沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)任何胰腺炎*0.3%0.3%0.77急性 (确诊或可疑)0.3%0.2%0.42急性 (确诊)0.2%0.1%0.17急性(可疑)0.1%0.1%0.79慢性0.1%0.1%0.18胰腺癌5120.095胰腺炎案例均独立裁定，沙格列汀和安慰剂组无差异胰腺炎案例均独立裁定，沙格列汀和安慰剂组无差异(两组两组0.3%; P=0.77).沙格列汀组观察到的胰腺癌发生率沙格列汀组观察到的胰腺癌发生率(5例例) 与安慰剂组与安慰剂组
38、(12例例;）相似（）相似（P=0.095).*患者可能有多种事件发生SAVOR研究预先设定的安全性终点:低血糖Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684低血糖发生率沙格列汀（n=8280）安慰剂（n=8212）P值任何低血糖*15.3%13.4% 0.001轻度14.2%12.5% 0.002重度2.1%1.7%0.047因低血糖住院0.6%0.5%0.33基线时许多患者已经使用已知可导致低血糖的药物基线时许多患者已经使用已知可导致低血糖的药物,包括胰岛素包括胰岛素(41.4%)和磺和磺脲类脲类 (40.
39、2%) 研究过程中持续伴随药物的使用研究过程中持续伴随药物的使用沙格列汀组有更多患者报告至少发生一次的低血糖事件沙格列汀组有更多患者报告至少发生一次的低血糖事件因低血糖入院的情况少见，且两组无差异因低血糖入院的情况少见，且两组无差异*患者可能有多种事件发生重度低血糖：需在第三方协助下干预轻度低血糖：患者有症状，但在摄入碳水化合物30分钟内可自行恢复，或血糖水平6.0 mg/dL 沙格列汀vs安慰剂：2.2%vs 2.0%; P=0.46)*卡方检验或精确检验.肌酐水平增加一倍，终末期肾脏疾病（如透析或肾移植）和/或急性肾衰SAVOR研究小结1:主要和次要复合终点 主要复合终点(疗效及安全性 )
40、与安慰剂相比，沙格列汀在2年时不增加包括非致死性心肌梗死、非致死性缺血性脑卒中或心血管死亡的主要复合终点的风险(7.3% vs 7.2%; P6.0 mg/dL 沙格列汀 vs安慰剂：2.2 vs 2.0%; P=0.46). 其他安全性终点沙格列汀组有更多患者报告至少发生一次的低血糖事件基线时许多患者已经使用已知可导致低血糖的药物,包括胰岛素(41.4%)和磺脲类 (40.2%) 研究过程中持续伴随药物的使用Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684SAVOR研究总结SAVOR-TIMI 53 研究显示，
41、沙格列汀与安慰剂相比： 不增加CV死亡、心肌梗死或缺血性卒中的风险 显著改善血糖控制 胰腺炎和胰腺癌的发生率与安慰剂相似 增加低血糖风险,但不增加低血糖住院风险SAVOR研究启示 这是迄今最大样本量的，设计执行良好的研究来证实肠促胰素药物的心血管安全性和总体的安全性（包括特别关注的不良反应）SAVOR研究证实了安立泽安立泽在病程长，A1c水平广泛，各种降糖药物联用，合并心血管疾病和其他合并疾病患者中的总体安全性.满足了FDA/EMA对降糖药物CVD安全性的要求在IIb/III期临床研究资料的基础上，是一个迄今为止最大样本量的期RCT试验，证据等级级别高目 录CV风险评估是评价T2DM降糖药物的
42、重要因素FDA对降糖药物心血管安全性要求SAVOR研究设计、基线、结果SAVOR研究对临床实践的指导意义第一个人胰岛素合成并应用于临床第一个磺脲类药物磺胺丁脲应用于临床第一个糖苷酶抑制剂上市第一个GLP1类似物上市研制出第一个口服降糖药物癸烷双胍第一个双胍类药物苯乙双胍应用于临床第一个格列酮类药物曲格列酮上市第一个DPP-4抑制剂上市1922年1955年1959年1926年1990s2005年1997年2007年二十世纪二十一世纪糖尿病治疗药物在不断进步循证医学引起指南的制定和更新EDIC：早期强化降糖早期强化降糖明显获益明显获益2003CDS指南指南强调强化降糖强调强化降糖ADA指南：指南：
43、强化降糖，个体化降糖强化降糖，个体化降糖1993 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012DECODE：餐后血糖的意义餐后血糖的意义DECODA餐后血糖的意义餐后血糖的意义IDF：餐后血糖指南：餐后血糖指南NICE Sugar强化降糖的风险强化降糖的风险ADA与与EASD共识：共识：强化降糖，个体化降糖强化降糖，个体化降糖ACCORD/ADVANCEVADT/UKPDS 10 FOLLOW UPDCCT/UKPDS/KUMAMOTO:强化降糖减少血管并发症强化降糖减少血管并发症IDF、CDS：血糖控制范血糖控制范围放宽围放宽2005ADA指南、指南、IDF
44、指南指南强调强化降糖强调强化降糖AACE2013SAVORCVD安全性安全性 ADA艾塞那肽体重减轻，昂贵，经验很少2006200920122013 ADA由于临床数据有限DPP-4抑制剂仅作为特定患者的特定选择ADA/EASD共识GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂与传统药物均为二线药物的选择 IDF餐后高血糖指南 新型降糖药物DDP-4抑制剂和GLP-1衍生物显著降低餐后血糖漂移和HbA1c20072011 IDF的T2DM指南DDP-4 i为二线选择，GLP-1受体激动剂为三线选择AACE指南：GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂为仅次于二甲双胍的优选药物；绿色标识 副作用很少或可能
45、有益肠促胰素在指南地位的历史变迁2010中国2型糖尿病防治指南* 所列药物顺序为建议的使用顺序* 基于3期临床试验数据 图例 =很少不良反应或 可能获益慎用 如果治疗3个月还没达到目标，则采用3药治疗如果治疗3个月还没达到目标，或采取强化胰岛素治疗如果连续3个月A1c6.5%则加另1种药物（双药治疗）记录 A1c9.0%单药治疗*双药治疗*三药治疗*无症状有症状双药治疗三药治疗胰岛素其他药物加或强化胰岛素治疗疾 病 进 展改变生活方式（包括药物辅助减肥）2013 AACE立场声明:DPP-4抑制剂作为单药和联合治疗的一线药物部分口服降糖药研究人群 研究名称RCT入组人群是否以心血管事件作为主要
46、终点安立泽1 2型糖尿病合并心血管疾病和多重危险因素患者* SAVOR是16492是二甲双胍22型糖尿病合并肥胖UKPDS34否342否吡格列酮32型糖尿病合并心血管疾病PROactive 是5238是罗格列酮42型糖尿病RECORD是4447是阿格列汀52型糖尿病合并ACS患者EXAMINE是5380是磺脲类药物2型糖尿病荟萃分析否安立泽：迄今最大样本量、最多样化人群心血管安全性研究验证的2型糖尿病药物部分口服药在2型糖尿病病人中心血管安全性研究概览*SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中或心血管死亡安立泽-2型糖尿病合并心脑血管高危风险*患者的优选安立泽兼顾强效降糖1、低血糖
47、风险低1，心血管安全性好2三大优势，满足了2型糖尿病药物选择的三个重要的因素， 更是2型糖尿病合并心脑血管高危风险*患者的优选1. Gke B, et al. Int J Clin Pract. 2010,64(12):1619-31.2。Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. *SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡总结*SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMo
48、a1307684.简明处方信息【药品名称】通用名称：沙格列汀片 商品名称：安立泽/Onglyza【适应症】用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。【用法用量】口服，推荐剂量5mg，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。【不良反应】常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等（不考虑研究者评估的因果关系）上市后经验：在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）（参见禁忌和注意事项），急性
49、胰腺炎（参见重要的使用限制和注意事项）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。其它不良反应请详见说明书。【禁忌】对本品有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害）的患者（参见注意事项和不良反应）。【注意事项】不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。沙格列汀用于中或重度肾功能不全的患者推荐进行单剂量调整。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎，并且不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者。沙格列汀用于中度肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝
50、功能不全的患者。如果疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，在使用别的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。由于沙格列汀及其活性代谢部分通过肾脏清除，而老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。与CYP
