1、癫痫药的合理联合应用早期的多药合用早期的多药合用T理论基础：直觉性的理念小量的两种药物会比大 剂量的一种药物更有效且毒性更低T实际情况：当时的所有AEDs都有相当大的CNS毒性作用；没有针对不同发作类型的选药标准；没有个体化的最佳剂量T方法：多药合用或多种药物特定剂量的组合 ：多药合用的问题多药合用的问题T长期毒性作用的叠加T不良的药物相互作用T难以评估单药的药效T没有证据表明多药效果优于单药单药治疗的优点单药治疗的优点u血药浓度监测的临床应用u大部分新诊断患者可通过单药完全控制发作u药物不良反应减少 u没有药物间不良的相互作用u病人经济负担减轻u在血药浓度监测下部分慢性癫痫患者的多药治疗转为
2、单药后发作控制，智能改善所有癫痫病人均单药治疗？所有癫痫病人均单药治疗？u 40%-60%新诊断患者第一种AEDs有效u 13%的患者用第二种药物后不再发作u 2%-3%的患者用第三种单药后不再发作u 20%-40%的患者经三种单药治疗仍不能控制联合治疗实践的可行性联合治疗实践的可行性 A药治疗 A+B药治疗新诊断患者 发作不能控制 B+A治疗 重新发作 不再发作（A+B治疗） 减去A药 发作控制 不再发作（继续B药治疗） DPHDPH与与CBZCBZ治疗新诊断伴或不伴继发性全身发作的部治疗新诊断伴或不伴继发性全身发作的部分性癫痫的观察分性癫痫的观察 DPH (100) CBZ (100 )
3、第一年 无发作46 仍发作34 仍发作33 无发作47 33 34 第二年 无发作15 仍发作18 仍发作18 无发作16 DPH+CBZ 36 第三年 无发作8 仍发作28 新型新型AEDsAEDs的优势的优势新型AEDs添加治疗使部分难治性癫痫发作控制u较传统AEDs不良反应少，耐受性更好u较少的药物相互作用u抗痫谱广u新的作用机制u为合理的联合应用提供了药理学基础和实践的可行性联合治疗需要思考的问题联合治疗需要思考的问题u理想的结果疗效单药，毒性单药u协同作用的可能性：不同作用机制的联合作用 避免不良药代动力学相互作用 避免剂量相关的毒性反应 避免特异质反应及长期不良反应剂量相关不良反应
4、剂量相关不良反应 与药物负荷相关与药物负荷相关uDerkers等人认为多药治疗的疗效和毒性总是与药物的负荷更相关，而与药物的数目无关u药物负荷处方用量和固定用量的比率u固定用量由WHO药物小组规定，指对成人适应症的每天平均用量： CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/d 某患者每日服用CBZ 600mg,其CBZ药物负荷为0.6 联合用药时的药物负荷联合用药时的药物负荷u 成人CBZ单药治疗（400mg/d）药物负荷=0.4u成人口服CBZ 200mg/d（药物负荷=0.2）+VPA 300mg/d(药物负荷=0.2) 药物总负荷=0.4uAEDs药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒
5、性作用无差异联合用药时联合用药时AEDs的特异质反应及长期不良反应 AEDs 的特异质反应及长期不良反应与药物负荷无关 LTG + VPA 皮疹发生率 VPA + LTG 胎儿畸形率单用LTGAEDsAEDs之间不良相互作用之间不良相互作用u传统的AEDs之间以及与其它药物合用时通过肝脏P450酶发生相互作用uPB PBM DPH CBZ 诱导P450加速药物的代谢uVPA肝酶抑制作用，减慢其它AEDs的清除（PB LTG）u新型AEDs很少影响肝酶活性uGBP PGB 在尿中原形排出，没有药物相互作用uLEV可被酶诱导药物轻度降低血浓度uOXC可降低LTG TPM LEV血浓度，提高DPH的
6、血浓度uTPM轻度抑制DPH代谢，使DPH血浓度升高什么时候开始联合治疗什么时候开始联合治疗治疗开始一种单药失败后一种以上单药失败后http:/http:/http:/开始治疗即联合用药开始治疗即联合用药uDecker等人随机选取130例未治疗的成人部分性发作患者，采用双盲方式分成两组u一组CBZ单药治疗400mg/d，药物负荷=0.4u另一组 CBZ 200mg/d（药物负荷=0.2）+VPA 300mg/d(药物负荷=0.2) 总药物负荷=0.4u观察12个月结果结果u疗效方面无明显差异u神经毒性、 神经心理评价 、全身毒性无差异u因不良反应退出者联合治疗组更少（14%VS22%）u该结果
7、似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可降低AEDs剂量相关的副作用Thttp:/Thttp:/Thttp:/一种单药治疗失败后的联合治疗一种单药治疗失败后的联合治疗u约50%左右的新诊断癫痫患者单药治疗后发作不能控制u单药治疗失败后23%-67%的医生转为多药治疗u在美国对43位癫痫专家的调查结果，在第一种单药治疗失败后 对特发性全面性癫痫100%的医生选择第二种单药治疗 对症状性部分性癫痫98%的医生选择第二种单药治疗一种药物失败后联合治疗 为了解决单药治疗失败后是联合治疗还是单药治疗的问题，Beghi等人对157例部分性发作伴或不伴继发全面性发作的病人进行了一项12个月、多中心、随机对照研究
8、。 结果两组12月的保留率 ：添加31% VS 替换38% 无发作率 ：添加16% VS 替换14% 不良反应发生率及因此而退出率:添加37%和6% 替换51%和11%一种药治疗失败后联合用药T在Glasgow数据库里有一种没有显著意义的趋势，即第一种AED治疗失败后，添加治疗比换用另一种单药更好 无发作比率：添加26% 替换17% 严重不良反应：添加12% 替换26% 两种单药治疗失败后联合用药u两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率在1%-3%u50% 的英国癫痫专家在第二种单药治疗失败后采用第三种单药治疗。哪些药物联合更好哪些药物联合更好? ?T目前可用于部分性发作的AEDs至少15
9、种，理论上有105个两种AEDs联合的可能性T目前已有大量的两种药物联合治疗的动物试验T病人身上的两种药物联合的对照试验资料缺乏LTGLTG与与VPAVPA联合是较好的选择联合是较好的选择T有随机的对照研究资料表明VPA与LTG在治疗部分继发全面性发作方面有协同作用TBrodie和Yuen观察345名服用单药（VPA DPH CBZ）治疗无效加服LTG的病人T尽管LTG的血药浓度相同，但原服用VPA组的病人添加治疗的疗效明显高于DPH及CBZ组TPisani 等对20例先后添加VPA及LTG疗效不佳的13人，给予VPA LTG联合治疗，尽管药物剂量和血药浓度较单药治疗时低，但仍有4人发作减少6
10、0%根据根据AEDsAEDs作用机理的联合作用机理的联合不同作用机制的互补 u 作用于离子通道的药物+作用于神经递质的药物 LTG+VPA DPH+PBu LEV与所有AEDs联合对于一种以上发作类型时对于一种以上发作类型时T选择广谱AEDs（VPA LTG LEV TPM）联合较窄谱AEDs（OXC PGB等）合适T当已服用一种酶诱导作用的AEDs(CBZ DPH PB)时，添加受其影响小的药物（TPM LEV PGB等）避免药代动力学相互影响的药物联合避免药代动力学相互影响的药物联合TPB+VPATCBZ+LTGT避免作用机理相同的药物联合 CBZ/OXC +LTG 可增加中枢神经毒性，因
11、同作用于电压依赖性Na+通道两种药物联合治疗无效时T可尝试添加小剂量具有不同药理作用的第三种药或适量减少前两种AEDs的负荷再加第三种AEDs。T三线药物（硫加宾 氯巴占 乙酰唑胺）可试用T吡拉西坦用于添加治疗难治性肌阵挛癫痫。根据根据AEDsAEDs作用机理联合用药存在的问题作用机理联合用药存在的问题 虽然目前的研究资料表明根据AEDs作用机理选择两种AEDs的联合是有益的，且根据AEDs的作用机制将AEDs分类也很容易，但仍有许多问题有待解决。u目前对癫痫发生和传播的机制还有待进一步了解uAEDs在人体如何调整上述病理生理过程也不十分清楚u某些AEDs还存在某些未被人们认识的作用机制AED
12、sAEDs应用的总体策略应用的总体策略u药物治疗的总体目标是既要控制发作，又没有不能忍受的不良反应及长期用药的后遗症u理想的AEDs既要符合发作类型，又要符合癫痫综合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯u如果药物有很好的耐受性，为了完全控制发作，可以增加到最大耐受剂量u如果发作不能控制，有效范围内最低剂量即产生明显的副作用或发生特异质反应，可考虑换药AEDsAEDs应用的总体策略应用的总体策略T如果发作不能达到完全控制，可以添加另一种药物治疗T添加治疗后发作完全控制，没有明显的不良反应，可以联合治疗T两种AEDs单药治疗失败后，可以考虑联合用药，因为第三种
13、单药治疗的成功率很小AEDsAEDs应用的总体策略应用的总体策略T在开始治疗前有频繁的发作，可能提示脑内存在病理灶，如皮质发育不良或海马萎缩T在两种AEDs 单药治疗或单药治疗后联合用药发作仍不能控制时，应及早考虑外科手术治疗，尤其是有大脑结构异常的患者（如颞叶内侧硬化）手术是有效的早期开展联合治疗u 有一些因素可能提示这些病人很可能预后很差成为难治性癫痫，因此早期即可开始联合治疗u 提示预后很差的因素包括：特殊的癫痫综合症、有病理改变、发作频繁、同时存在精神疾病、以前有FC史、有癫痫家族史等利必通 (拉莫三嗪）与皮疹目录T拉莫三嗪相关皮疹概述T皮疹的发生率T引发皮疹的危险因素T皮疹的处理拉莫
14、三嗪相关皮疹皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一，也是最需要关注的不良事件拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的形态，皮疹通常表现为斑丘疹皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗8周内发生，停药后缓解。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson综合症（SJS）和毒性上皮坏死溶解（TEN）的报道。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性瘢痕拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确 皮疹亦可是高敏综合征（HSS）的临床症状之一利必通产品说明书SJS与TENTStevens Johnson综合征（SJS） 死亡率5% 皮损总面积占体表面积10% 皮损较少融合
15、性或脱离性T中毒性表皮坏死松解症（TEN） 死亡率估计为30% 典型症状：总脱离率占体表面积30% 大面积的坏死表皮Roujeau JC, et al. New Engl J Med 1995;333:1600-1607T绝大多数拉莫三嗪相关皮疹发生在开始用药后2-8周 德国不良反应注册机构数据显示，在新服用抗癫痫药物患者中，90%以上SJS和TEN病例发生在初始用药后63天内T个别皮疹病例报道发生在延长时期（如6个月）T治疗时间长短不能预测初次皮疹发生的风险拉莫三嗪相关皮疹出现时间利必通产品说明书Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-11
16、38.拉莫三嗪相关皮疹出现时间基于拉莫三嗪II期与III期临床试验数据，拉莫三嗪相关皮疹及因皮疹停药的风险率。风险率风险率Hazard Rate皮疹皮疹因皮疹停药因皮疹停药Messenheimer J, et al. Drug Safety 1998;18(4):281-96皮疹发生时间（天数）皮疹发生时间（天数）目录T拉莫三嗪相关皮疹概述T皮疹的发生率T引发皮疹的危险因素T皮疹的处理GSK严重皮疹的定义GSK使用一个更宽广的定义来收集临床试验中发生的严重皮疹 任何皮肤反应导致住院治疗和拉莫三嗪的停药 任何可疑Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）病例该
17、定义有可能导致将临床上一些非严重皮疹归类为严重 皮疹Messenheimer JA. Can J Neurol Sci. 1998;25(suppl 4):S14-S18.拉莫三嗪癫痫临床试验中儿童与成人皮疹发生率利必通产品说明书(N=3378)(N=1081)不同抗癫痫药物的皮疹发生率（1/2）基于3项临床研究的数据分析，结果显示，拉莫三嗪皮疹及因皮疹停药率与苯妥英、卡马西平相似。3项研究均无SJS/TEN及因皮疹住院病例出现。Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine. Drug Saf 1998;18
18、:281-296不同抗癫痫药物的皮疹发生率（2/2）SANAD是英国一项多中心、开放、随机对照研究。1721例部分性癫痫患者，分别给予卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、或托吡酯治疗。结果显示，拉莫三嗪组皮疹发生率为3%，低于卡马西平组（7%）与奥卡西平组（6%）。Marson AG, et al. The Lancet, 2007; 369 (9566): 1000-1015.抗癫痫药物相关SJS/TEN发生风险的估计值*Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.*实际的发生与每年抗癫痫药物的市场增长有关德国皮疹登记处1998-
19、2001数据分析显示，90%Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）发生在开始服药后63天。新服抗癫痫药患者SJS/TEN发生风险为拉莫三嗪2.5/10000，苯妥英钠8.3/10000，苯巴比妥8.1/10000，卡马西平1.4/10000，丙戊酸钠0.4/10000。严重皮疹发生报告与临床试验数据比较*严重皮疹指因皮疹导致住院和拉莫三嗪停药或严重皮疹指因皮疹导致住院和拉莫三嗪停药或SJS或或TEN。严重皮疹严重皮疹 (癫痫癫痫) 0.8%SJS/TEN .03儿童发生率儿童发生率严重皮疹严重皮疹(联合治疗癫痫联合治疗癫痫): 0.3%SJS/TEN .
20、02%成人发生率成人发生率临床试验数据库临床试验数据库处方数据评估处方数据评估人群风险定义人群风险定义LowVery high诊断准确性诊断准确性NoYes确诊确诊Serious rash*SJS and TEN诊断目标诊断目标GSK 拉莫三嗪临床试验拉莫三嗪临床试验德国皮疹登记处德国皮疹登记处1，2参数参数1Data on File. German Rash Registry 1993-2005.2Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.目录T拉莫三嗪相关皮疹概述T皮疹的发生率T引发皮疹的危险因素T皮疹的处理拉莫三嗪相关皮疹的危险
21、因素T年龄 16 years of ageMessenheimer JA, et al. Drug Saf. 1998;18:281-296.所有皮疹(% patients)皮疹导致的停药(% patients)推荐起始剂量的拉莫三嗪单药治疗 (n=213)6.11.9较高起始剂量的拉莫三嗪单药治疗 (n=213)20.50-25.49.0-12.0T一项英国多中心回顾分析，旨在评估按照厂方推荐减少拉莫三嗪起始剂量，对皮疹发生率的影响。T1050例癫痫患者分为2组并给予拉莫三嗪治疗，1组给予较大起始剂量，另一组给予厂方推荐起始剂量（较小）。LTG起始剂量对皮疹影响研究（起始剂量对皮疹影响研究（
22、1/21/2）LTGLTG+VPAEIAED*LTG+EIAED*1994-1前常用起始剂量前常用起始剂量未颁布50mg/天100mg/天1994-1后厂方推荐起始剂量后厂方推荐起始剂量25mg/天12.5mg/天50mg/天*EIAED：肝酶诱导抗癫痫药，如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、及扑米酮 等。Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.严重皮疹的发生率从1.5%降至0%起始剂量是皮疹发生的重要影响因素按照推荐起始剂量给药能够显著降低严重皮疹的发生率Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:10
23、37-42.LTG起始剂量对皮疹影响研究（起始剂量对皮疹影响研究（2/22/2）严重皮疹发生率LTG加量速度对皮疹影响研究拉莫三嗪单药治疗最初5周内的平均剂量与因皮疹导致停药的患者比例按照说明书的推荐加量速度能够降低因皮疹而导致停药的患者比例按照目前推荐的单药治疗剂量，前五周平均剂量应该为50mg/天因皮疹而导致停药的患者（）平均剂量（mg/天）62.5 87.5 150 162.5 375Drug safety 1998 Apr;18(4)与丙戊酸钠联用时，低起始剂量拉莫三嗪显著降低皮疹导致停药率一项多中心临床试验，117例丙戊酸钠控制癫痫疗效不佳患者，添加拉莫三嗪并逐渐增加剂量替代丙戊酸钠
24、。组1：LTG起始剂量100mg qn组2：LTG起始剂量25mg qn组3：LTG起始剂量25mg qod研究表明，与丙戊酸钠联用时，拉莫三嗪较低起始剂量并缓慢递增剂量能够有效降低皮疹发生率。Brodie M.J., Yuen A.W.C., 105 Study Group, Epilepsy Research 26 (1997) 423432.拉莫三嗪相关皮疹的交叉过敏性一项回顾性分析，共入选988例接受拉莫三嗪治疗的癫痫患者。结果显示，有其他抗癫痫药物皮疹史患者发生皮疹风险显著高于无其他抗癫痫药物皮疹史患者（13.9% vs 4.6， P0.001）。卡马西平和奥卡西平相关皮疹史患者，发
25、生LTG相关皮疹风险分别为18.8%和27.3%。Hirsch LJ et al. Epilepsia 2006;47(2):318-322. 目录T拉莫三嗪相关皮疹概述T皮疹的发生率T引发皮疹的危险因素T皮疹的处理皮疹的处理提前与患者充分沟通皮疹发生的可能性，缺乏宣教可能导致皮疹发生后进展为严重皮疹出现皮疹的所有患者都应迅速被评估并立即停用拉莫三嗪 除非确诊皮疹与此药无关当患者服用拉莫三嗪时，一旦出现皮疹或其他过敏症状（如发热、淋巴结肿大），应立即告知医师GSK 产品说明书产品说明书良性皮疹的特点和处理方式良性皮疹的特点和处理方式良性皮疹的特征 在数天内病情到达高峰，并在服药后10-14天内
26、出现 出疹，相互不融合，无疼痛 全血细胞计数，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常规都在正常范围内在这种情况下，拉莫三嗪应该减量，如果皮疹骚痒，可以使用抗组胺类和地塞米松监测病人情况，病情进展需立即停药可以使用低剂量缓慢加量重新服药Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265)严重皮疹的特点和处理方式严重皮疹的特点和处理方式可能为严重皮疹的特征 融合成片 骚痒、疼痛 发热、不适、咽炎、淋巴结病或厌食 全血细胞计数，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常规出现异常值 眼睛、嘴唇、口腔或其他粘膜中任何一个部位受累 颈部或上躯干明显受累这种情况下，拉莫
27、三嗪需立即停用，并且密切监测内脏器官功能，建议住院治疗，请皮肤科会诊。拉莫三嗪不能再重新服用。Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265)SJS和TEN的处理停用所有可疑的药物停用所有可疑的药物检查患者所有的用药史停用高风险的药物别嘌呤醇、磺胺、非甾体类抗炎药、抗癫痫药支持治疗支持治疗控制体温血浆替换疗法皮肤换药伤口清创营养积极的干预积极的干预转烧伤科尽早请眼科会诊评估肺功能必要时使用呼吸机监测全身感染/脓毒症Autoimmunity Reviews 7(2008)598-605皮疹后重新服用拉莫三嗪对于在前期治疗中因出现
28、皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险Lorberg B等2009年对拉莫三嗪皮疹后重新服药的报道进行了荟萃，目前报道了44例重新服药的患者，其中39例重新服用拉莫三嗪没有出现再次皮疹，5例第二次出现了皮疹GSK 产品说明书产品说明书Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265)小结T临床试验中皮疹发生比率 所有皮疹的发生率：成人癫痫3-10，儿童癫痫14 严重皮疹（导致住院与停药）发生率： 儿童癫痫：0.8% 成人癫痫（联合治疗）：0.3%T上市后的皮疹登记试验中的皮疹发生率 SJS和TEN的发生率为2.5/10000T增加皮疹发生风险的因素 与丙戊酸钠联用 拉莫三嗪起始剂量或递增剂量超过推荐剂量T 按照推荐剂量能显著降低严重皮疹的发生率T几乎所有皮疹发生在治疗开始后2-8周T服药前的患者教育非常重要拉莫三嗪产品说明书Thanks for Your Time
