1、糖尿病的调脂治疗策略糖尿病的调脂治疗策略 北大医院内分泌科 贾培红 糖尿病的调脂治疗策略 北大医院内分泌科 贾培红 糖尿病血脂异常的特点糖尿病血脂异常的特点 糖尿病的调脂治疗策略 糖尿病患者调脂治疗的首选氟伐他汀 病例分享 内容提要内容提要 糖尿病血脂异常的特点 糖尿病的调脂治疗策略 糖尿病患者糖尿病血脂异常的特点 脂质三联症 脂质三联症（致动脉粥样硬化血脂谱），在糖尿病患者比非糖尿病患者多见 23倍。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）LDL亚型小而密LDL（Sldl）比例 甘油三脂（TG）ADA,Diabetes Care,2001,24 supple1,s33s43 徐成斌，糖尿病血脂异常治
2、疗进展，中国医刊，2004，39（9，57）糖尿病血脂异常的特点脂质三联症 脂质三联症（致动脉粥样硬LDL-C 水平“正常”的糖尿病患者可能被忽略.小而密 的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性 糖尿病 LDL 颗粒增加 LDL-C 水平正常,但是:LDL-C 水平正常 非糖尿病 LDL 颗粒 LDL 颗粒数目 apoB 浓度 低 冠心病危险 高 小而密的LDL结合更多的 apoB Adapted from Austin MA,Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-19
3、21;Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.apoB LDL-C L D L-C 水平“正常”的糖尿病患者可能被忽略.小而糖尿病性高脂血症糖尿病性高脂血症?同样的LDL 水平，TG可影响亚型分布，使LDL3?LDL-C3.5mmol/l TG 1.6mmol/l LDL-C3.5mmol/l TG 2.6mmol/l LDL1 LD2 LD3 1.4 1.5 0.6 LDL1 LD2 LD3 0.8 1.0 1.7 糖尿病性高脂血症?同样的L D L 水平，T G 可影响亚型分布，使混合性高脂血症(TC/TG 升高）：小而密的LDL
4、颗粒增加 203050大，低密度中间密度小，稠密301555正常血脂 混合性高脂血症 在总 LDL 量中的比例 Dejager S et al.,J Lipid Res.1993;34:295-308.混合性高脂血症(T C/T G 升高）：小而密的L D L 颗粒增加糖尿病糖尿病,低低HDL,炎症促进动脉粥样硬化形成示意图炎症促进动脉粥样硬化形成示意图 Curr Opin Lipidol,Jun 2004;15(3):269-78.糖尿病前期 低 HDL-C 其他危险因子 动脉粥样 硬化 基因 肥胖 饮食 基因 激素 饮食 药物 炎症 基因,感染,自身免疫,各种疾病,肥胖 糖尿病,低H D
5、L,炎症促进动脉粥样硬化形成示意图 C u r r HDL抗动脉粥样硬化机制抗动脉粥样硬化机制 高密度脂蛋白（HDL）逆向胆固醇转运（RCT）保护内皮功能 抑制白细胞黏附 调节血凝与纤溶 抑制血小板聚集与活化 抗脂质氧化 抗动脉粥样硬化 国外医学，心血管疾病分册，2004，31（5），150152 H D L 抗动脉粥样硬化机制 高密度脂蛋白（H D L）逆向胆固HDL-C 的降低也与冠心病的发生有关 Framingham 研究 冠心病的相对风险 Kannel WB.Am J Cardiol 1987;59:80A-90A.0 1 2 3 LDL-C 220 mg/dl LDL-C 160 m
6、g/dl LDL-C 100 mg/dl(mmol/L)(5.7)(4.1)(2.6)HDL-C 25 0.65 35 0.90(mg/dl)(mmol/L)45 1.16 55 1.42 65 1.68 75 1.94 85 2.20 H D L-C 的降低也与冠心病的发生有关 F r a mi n g h a m以LDL为靶点的时代并未过去，以HDL为靶点的时代即将到来 降低LDL 升高HDL 抗动脉粥样硬化，必须双管齐下抗动脉粥样硬化，必须双管齐下 抗动脉粥样硬化，必须双管齐下抗动脉粥样硬化，必须双管齐下 以L D L 为靶点的时代并未过去，以H D L 为靶点的时代即将到来 糖尿病血脂
7、异常的特点 糖尿病的调脂治疗策略 糖尿病患者调脂治疗的首选氟伐他汀 内容提要 糖尿病血脂异常的特点 糖尿病的调脂治疗策略 糖尿病患者糖尿病调脂治疗策略糖尿病调脂治疗策略 危险分层、目标防治 综合调整、长期坚持 糖尿病调脂治疗策略 危险分层、目标防治 综合调整、长期坚持 在改善生活方式*及控制血糖基础上，使用调脂药物达到血脂靶目标。糖尿病调脂治疗策略糖尿病调脂治疗策略*包括饮食调节、运动、减轻体重 在改善生活方式*及控制血糖基础上，使用调脂药物达到血脂靶 危险分层，LDL-CLDL-C的治疗切点 LDL-C切点 TC切点 正常 低危患者 中危患者 高危患者 极高危患者 中国成人血脂异常防治指南制
8、订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.重度高胆固醇血症 边缘 升高 130 mg/dl(3.37 mmmol/l)升高 危险分层治疗目标 血脂分层 80 mg/dl(2.07 mmol/l)100 mg/dl(2.59 mmol/l)160 mg/dl (4.12 mmol/l)200 mg/dl (5.18 mmol/l)300 mg/dl (7.76 mmol/l)240 mg/dl (6.62 mmol/l)200mg/dl (5.18 mmol/l)危险分层，L D L-C 的治疗切点 L D L-C 切点 TLDL-C40mg/dl TG150mg/dl 非
9、-HDL-C130mg/dl ADA NCEP ADA Diabetes Care 2004:27(suppl 1):S68-71 NCEP ATP III.JAMA 2001;285;2486-97 第一目标 第二目标 ADA 和和 NCEP ATP III对糖尿病脂质异常的管理目标对糖尿病脂质异常的管理目标 L D L-C 1 0 0 mg/d l 目标值 目标值 目标值 A D A调脂药物的首选调脂药物的首选 他汀类药物他汀类药物 糖尿病调脂治疗策略糖尿病调脂治疗策略 调脂药物的首选 他汀类药物 糖尿病调脂治疗策略 糖尿病血脂异常的特点 糖尿病的调脂治疗策略 糖尿病患者调脂治疗的首选氟伐
10、他汀 内容提要 糖尿病血脂异常的特点 糖尿病的调脂治疗策略 糖尿病患者氟伐他汀有效对抗动脉粥样硬化进展及恶化氟伐他汀有效对抗动脉粥样硬化进展及恶化 氟伐他汀 降脂效应 非降脂效应 HDL LDL TC 抗氧化效应 抗炎效应 抑制细胞增殖 免疫抑制 调节内皮及血管舒缩功能 抑制血栓 有效对抗动脉粥样硬化 氟伐他汀有效对抗动脉粥样硬化进展及恶化 氟伐他汀 降脂效应 氟伐他汀降脂效应氟伐他汀降脂效应 氟伐他汀降脂效应示意图氟伐他汀降脂效应示意图 fluvastatin 氟伐他汀降脂效应 氟伐他汀降脂效应示意图 f l u v a s t a t氟伐他汀 降脂效应 临床试验 氟伐他汀 降脂效应 临床试
11、验 氟伐他汀可显著升高HDL-C达21 CM Ballantyne,F Pazzucconi,X Pinto,et al，Clin Ther:2001;23:177-192 氟伐他汀不仅有效降低LDL,更显著升高HDL 药物 LDL-C HDL-C 甘油三酯 氟伐他汀80mg -38 +21 -31 普伐他汀40mg -34 +12 -24 辛伐他汀40mg -41 +9 -18 阿托伐他汀20mg -43 +9 -26 他汀类对LDL-C、HDL-C和甘油三酯的调节幅度比较 氟伐他汀可显著升高H D L-C 达2 1 C M B a l l a n t y 氟伐他汀氟伐他汀 80mg比阿托伐
12、他汀20mg 显著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1 氟伐他汀80 mg(n=50)阿托伐他汀 20 mg(n=50)Bevilaqua Maruizio et al.Current Therapeutic Research 2004 Vol 65,330 344.5-3-2 12-4-2 0 2 4 6 8 10 12 14 (%)HDL-C Apo A-I?与阿托伐他汀相比，p0.01 氟伐他汀 8 0 mg 比阿托伐他汀2 0 mg 显著升高2 型糖尿病结果 0 5 10 15 20 25 30 V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 0 5 10 15 20 2
13、5 30 V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 28%密度 密度 ApoB(mg/dL)安慰剂（n=39）基线 氟伐他汀（n=31）基线 8周 8周 来适可显著降低来适可显著降低 2型糖尿病患者型糖尿病患者 小而致密的低密度脂蛋白（小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亚组分）亚组分 结果 0 5 1 0 1氟伐他汀显著改善低HDL-C患者冠脉MLD 与安慰剂相比，氟伐他汀改善不同HDL-C患者MLD 分析 Influence of Low HDL on Progression of Coronary Artery Disease and Response to Fluvastat
14、in Therapy，Circulation.1999;99:736-743.)MLD,minimum lumen diameter,最小管腔直径 0.274 0.065 P=0.01 0.036 0.083 n43 n25 HDL=35mg/dl 0.320 0.280 0.240 0.200 0.160 0.120 0.080 0.040 0.000 安慰剂 氟伐他汀 MLD减小幅度进展（mm）氟伐他汀显著改善低H D L-C 患者冠脉ML D 与安慰剂相比，氟氟伐他汀显著降低患者LDL-C水平 糖尿病患者及非糖尿病患者服用氟伐他汀后LDL-C水平显著降低 0.6 0.4 0.2 0.0-
15、0.2-0.4-0.6-0.8-1.0 0 1 2 3 4 无糖尿病安慰剂 无糖尿病氟伐他汀 糖尿病安慰剂 糖尿病氟伐他汀 LDL-C变化（mmol/L）年 6周时 Am Heart J 2005;149:329-35 氟伐他汀显著降低患者L D L-C 水平 糖尿病患者及非糖尿病患者氟伐他汀降低糖尿病患者MACE风险51 Am Heart J 2005;149:329-35 氟伐他汀降低糖尿病患者MA C E 风险5 1 A m H e a1 2 3 4 5 时间（年）100 95 90 85 80 75 70 65 60 0 无糖尿病安慰剂（n751）无糖尿病氟伐他汀（n724）糖尿病安慰
16、剂（n82）糖尿病氟伐他汀（n120）糖尿病患者服用氟伐他汀后其无MACE事件发生率优于服用安慰剂的非糖尿病患者 氟伐他汀显著提高糖尿病患者的生存时间氟伐他汀显著提高糖尿病患者的生存时间 Am Heart J 2005;149:329-35 1 2 3 4 5 时间（年）1 0 0 9 5 9 0 8 5 8Am Heart J 2005;149:329-35 氟伐他汀显著提高糖尿病患者的生存时间氟伐他汀显著提高糖尿病患者的生存时间 糖尿病患者服用氟伐他汀后其无冠心病事件发生率优于服用安慰剂的非糖尿病患者 0 1 2 3 4 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50
17、0 无糖尿病安慰剂（n751）无糖尿病氟伐他汀（n724）糖尿病安慰剂（n82）糖尿病氟伐他汀（n120）时间（年）A m H e a r t J 2 0 0 5;1 4 9:3 2 9-3 5 氟伐他氟伐他汀 非降脂效应 临床试验 氟伐他汀 非降脂效应 临床试验 The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2004，89(3):11531159 氟伐他汀有效改善氟伐他汀有效改善 2型糖尿病患者型糖尿病患者PAF-AH，对抗动脉粥样硬化，对抗动脉粥样硬化 PAF-AH,血小板活化因子乙酰水解酶 PAF-AH，与CAD风险(AS)密切相关 氟
18、伐他汀，有效改善糖尿病患者PAF-AH,对抗动脉粥样硬化 5 0-5-10-15-20-25 0.4-22.8*n =36 39 P0.001 PAF-AH(mean)IU/L 变化百分比(%)12 10 8 6 4 2 0 345 464 526 585 1109 2.39(0.22-25.81)2.75(0.24-31.19)10.58*(1.16-96.24)P=0.036 1.Qrtl 2.Qrt 3.Qrt 4.Qrt 相对CAD风险 PAF-AH IU/L T h e J o u r n a l o f C l i n i c a l E n d o c rArterioscler
19、 Thromb Vasc Biol.2005;25:327-333 氟伐他汀有效抑制平滑肌细胞增生氟伐他汀有效抑制平滑肌细胞增生 A r t e r i o s c l e r T h r o mb V a s c B i o l.2型糖尿病高脂血症患者中，氟伐他汀抗氧化效应更强 Endocrine journal,2005,52(2),259-264*3,5,7-cholestatriene in erythrocyte membrane,a cholesterol oxidation product in human 3,5,7-cholestatriene*与未用他汀组相比，p48 周
20、所有研究 安慰剂(n=368)1/368(0.3%)0/368(0.0%)肌酸激酶升高 1/368(0.3%)0/0(0.0%)?5?正常上限*贝特类单药(n=152)0/152(0.0%)0/152(0.0%)0/0(0.0%)0/152(0.0%)来适可?单药(n=1897)5/1897(0.3%)0/141(0.0%)5/586(0.6%)1/1897(0.1%)来适可?加贝特类(n=1017)5/1017(0.5%)2/609(0.3%)3/408(0.7%)2/1017(0.2%)?10?正常上限?3 7 来适可与贝特类合用，显示良好的安全性?F a r n i e总 结 糖尿病患者
21、调脂治疗 LDL HDL 联合 用药安全性 三者缺一不可 有效减少动脉粥样硬化及大血管事件 总 结 糖尿病患者调脂治疗 L D L H D L 联合 用药病例分享病例分享 北京大学第一医院 病例分享 北京大学第一医院 病例特点病例特点?付某，男，73岁?T2DM病史3年，既往饮食控制，曾短期应用拜糖平治疗，因消化道症状停药?一月前查：GHbA1c 7.5%，FBG 6-7mM，2hPPG 10-12mM?予诺和龙 1mg tid 三餐前口服，用药一个月后频繁发作餐前低血糖2.13.5mM，每周发作3-4次，但2hPPG仍然10-12mM。?既往：血脂代谢紊乱病史7年，间断应用舒降之20mg Q
22、N治疗。否认高血压，冠心病病史。病例特点?付某，男，7 3 岁?T 2 D M病史3 年，既往饮食控病例特点病例特点?查体：BP 130/80mmHg，BMI 23.8kg/m2 心肺腹(-)，双足背动脉搏动减弱?辅助检查：肝功正常，eGFR 76ml/min，糖化血红蛋白 7.3%TG 3.67mM,TC 4.61mM,LDL-C 2.67mM,HDL-C 1.13mM TCD 左侧颈内动脉起始段狭窄，大脑中动脉狭窄 etc.ABI 左 0.87 右 0.79 眼底：DR II期；8小时UAER正常 病例特点?查体：B P 1 3 0/8 0 mmH g，B MI 2 3.诺和龙 1mg 诺
23、和龙 1mg 诺和龙 1 mg 诺和龙 1 mg 诺和龙 1mg 诺和龙 1mg 未服药 诺和龙 1 mg 诺和龙 1 mg 未服药?血糖波动?低血糖?血脂?血糖波动?低血糖?血脂 50 100 150 250 450 350 3 7 11 3 7 11 3 7 11 3 7 11 7 Principle of MAGE(mean amplitude of glycaemic excursions)assessment am pm am pm pm Glycaemia(mg/dl)(SD=62mg/dl)333 208 137 316 173 322 196 374 42 125 295 14
24、9 126 332 432 血糖波动与血糖波动与CVD 5 0 1 0 0 1 5 0 2 5 0 4 5 0 3 5 0 3 7 1 1 Postprandial spikes and glucose swings linked to oxidative stress generation NS Free fatty acids NS Triglycerides NS LDL-C NS HDL-C NS Total Cholesterol=0.009 AUCpp(area under curve attributable to PPG)0.001 MAGE(mean amplitude of
25、 glycaemic excursions)NS Fasting plasma insulin level NS HbA1C NS Mean glucose level NS FPG(fasting glucose plasma)Multiple regression analysis(P value)Factor Monnier et al.JAMA 2006;295:16811687.P o s t p r a n d i a l s p i k e s a n d g l u c o s低血糖症低血糖症?低血糖症定义：静脉血浆葡萄糖低于 2.8mM 症状，服糖后好转?低血糖症的鉴别诊断：
26、药物性 胰岛素瘤：空腹低血糖，INS/GLU 胰岛素自身免疫综合征：IAA（-）肝肾源性：肝肾功能正常 拮抗激素缺乏：发作 CA,Glucagon,皮质醇节律等 肿瘤：间皮瘤，上皮细胞性肿瘤 低血糖症?低血糖症定义：静脉血浆葡萄糖低于2.8 mM T2DM 血脂紊乱特点和治疗策略血脂紊乱特点和治疗策略?低 HDL C?LDL-C的绝对水平没有显著的增高，然而，LDL颗粒被修饰成小而致密的LDL更具致动脉粥样硬化性?高甘油三酯?首要目标 -降低LDL-C?次要目标 -升高HDL C -降低甘油三酯?其他 -Non-HDL cholesterol -ApoB -Remnants T 2 D M 血
27、脂紊乱特点和治疗策略?低 H D L C 血脂异常危险分层血脂异常危险分层 2006中国成人血脂异常防治指南 极高危：心血管疾病+急性冠脉综合征/糖尿病 治疗目标值：TC3.11 mM LDL-C2.07mM 高危：CHD或CHD等危症 治疗目标值：TC4.14 mM LDL-C2.59mM 糖尿病合并糖尿病大血管病变（脑，下肢）目前水平：间断应用舒降之治疗 TG 3.67mM,TC 4.61mM,LDL-C 2.67mM,HDL-C 1.13mM 血脂异常危险分层 2 0 0 6 中国成人血脂异常防治指南 美国糖尿病学会美国糖尿病学会(ADA)指南指南 对糖尿病患者血脂代谢异常治疗的建议对糖
28、尿病患者血脂代谢异常治疗的建议 生活方式干预:减少饱和脂肪酸、TC的摄入,降低体重,增加体力活动,戒烟.是有效(A)上述方法不能达标者:药物治疗(A)成人主要治疗目标:降低 LDL40岁,TC135mg/dL,他汀治疗使LDL降低30%(不管其基线LDL量多少)是适当的 (A)为了血脂达标，联合他汀类、贝特类或烟酸类是必要的，但对其事件减少和安全性方面尚无评估（E）美国糖尿病学会(A D A)指南 对糖尿病患者血脂代谢异常治疗的美国糖尿病学会(ADA)指南 成人糖尿病患者血脂控制目标?LDL?HDL?甘油三酯甘油三酯 100 mg/dl(40 mg/dl(1.1 mmol/L)女性：50 mg
29、/dl(1.4 mmol/L)150 mg/dl(1.7 mmol/L)美国糖尿病学会(A D A)指南 成人糖尿病患者血脂控制目标?血糖波动?低血糖?血脂 看似独立的问题看似独立的问题 是否存在内在的相关性？是否存在内在的相关性？诺和龙 舒降之 CYP450 3A4?血糖波动?低血糖?血脂 看似独立的问题 是否存在内在的糖尿病的调脂课件治疗方案调整治疗方案调整?降糖：拜糖平50mg tid?血脂：来适可 40mg QN?治疗方案更改后低血糖发作明显减少，PPG 9-10mM，加量至75mg tid，PPG 7-8mM?血脂：TG 2.77mM,TC 4.15mM,LDL-C 2.17mM,HDL-C 1.43mM 治疗方案调整?降糖：拜糖平5 0 mg t i d?血脂：来适可口服降糖药物的代谢?CYP450 3A4:诺和龙（瑞格列奈）?CYP450 2C9:亚莫利（格列美脲）唐力（那格列奈）口服降糖药物的代谢?C Y P 4 5 0 3 A 4:诺和龙（瑞格问题问题?此病人的危险分级？?如果长期应用舒降之20mg 或来适可 40mg 治疗血脂仍然不能达标，下一步的治疗如何选择？?如果TC和LDL-C达标但TG仍然升高，如何选择治疗方案？问题?此病人的危险分级？?如果长期应用舒降之2 0 mg
