1、中国人群结直肠癌发病率及死亡率较高3.753.874.285.136.6114.2316.7725.8826.0445.570204060淋巴瘤脑癌白血病乳腺癌胰腺癌结直肠癌食管癌胃癌肝癌肺癌Chen W,et al.Chin J Cancer.2013;32(3):106-112.我国进行的一项大型注册研究2009年72个登记地区共覆盖人口85,470,522人6.566.616.687.2821.2122.1428.7129.4436.2153.570204060甲状腺癌膀胱癌淋巴瘤胰腺癌乳腺癌食管癌肝癌结直肠癌胃癌肺癌我国结直肠癌以II-III期为主Akram Y,et al.World
2、 J Gastroenterol 2013;19(41):7183-7188.I期,10.5%IV期,14.3%III期,45.8%II期,29.4%研究纳入新疆地区1421名CRC患者其中1210名为汉族，211名为少数民族00.511.522.5单因素分析 HR多元分析HR 2.009(1.865-2.164)1.579(1.418-1.798)随着治疗水平的进步，NCCN指南一直在根据循证证据进行更新2014年最新版NCCN结直肠癌治疗已经发布内容III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更结肠癌辅助化疗方案的研
3、究汇总药物试验终点报道时间治疗组5-FU/LVGERCOR C96非劣效20035-FU/LV(Mayo)vs.LV5FU2奥沙利铂MOSAIC优效性2004LV5FU2 vs.FOLFOXNSABP C-07优效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.FLOX伊立替康CALGB 89803优效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.IFLPETACC-3优效性2005LV5FU2 vs.FOLFIRIACCORD 2优效性2005LV5FU2 vs.FOLFIRI卡培他滨X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)vs.卡培他滨XELOXA(1696
4、8)优效性20095-FU/LV(Mayo)vs.XELOX氟尿嘧啶单药之间的比较DFSDFS:OSOSGERCOR研究：持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至少和静脉推注等效Andr et al,ASCO 2005;#3522,Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097X-ACT研究：卡培他滨 vs.5FU/LV卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势DFSDFS:OSOSX-ACT 多元分析:X单药较5-FU/LV生存获益更优欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:1
5、19097变量DFSHR（95%CI）pDFSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性 vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1 vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）0.00010.577（0.489-0.689）0.0001基线CEA（低于 vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）0.00010.401（0.320-0.503）0.0001手术至随机时间（天）1.003（0
6、.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治疗效果（卡培他滨 vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.020355.5%66.3%61.3%73.8%505560657075DFSOS无HFSHFS（1-3级）X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关5.8%7.5%Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097卡培他滨 出现HFS者具有更好的生存结局5年生存率（%）2005年5-FU/LV（1类证据）卡培他滨氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2006年基于铂
7、类联合的研究，III期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类2011年卡培他滨和5-FU/LV等效ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516静脉5-FU的使用应优选持续输注口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选奥沙利铂联合方案在III期结肠癌辅助化疗推荐的演变推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX推荐 FOLFOX 1类首选，FLOX 1类证据，首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案：2A类首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案CapeOX上升为1类推荐;FOLFOX仍然是1类首选更改辅助化疗
8、方案推荐级别:FOLFOX/CapeOX:同为1类且首选;FLOX：1类含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据2006年2010年2011年2012年2013年l主要研究终点:DFS 优效性l次要终点:安全性,OSl化疗均为期24周FOLFOX4LV5FU2 II/III期结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(Roswell Park)II/III期结肠癌N=2492R0切除术后1.Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.2.Wolmark et al.ASCO 2005;#LBA35003.Haller et al.ESMO
9、/ECCO 2009MOSAIC MOSAIC 1 1NSABP C-07 NSABP C-07 2 2XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)III期结肠癌N=1886R0切除术后NO16968NO169683 3含奥沙利铂方案的研究推动IIIIII期肠癌辅助化疗的变革NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07J Clin Oncol 2009MOSAICMOSAICNSABP C-07NSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO 08J Clin Oncol 2011DFS获益使FOLFOX/FLOX成为指南一类推荐DFS1.00.90.8
10、0.70.60.50.40.30.20.100123456时间（年）DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间（年）02468MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX上升为指南一类首选推荐方案Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345678OS时间（年）Haller et al.ESMO/ECCO 2009年XELOX 5-FU/LV 3-年DFS70.9%68.4%66.5%62.3%4-年DFS5-年DFS59.8%66.1%HR=0.80
11、(95%CI:0.690.93)p=0.00451.00.00.20.40.60.801234565Y DFS5Y DFS5Y OS5Y OSITT 人群1.00.00.20.40.60.80123456年HR=0.87(95%CI:0.721.05)p=0.1486 5年OS改善:3.4%XELOX 5-FU/LV 77.6%74.2%NO18968研究不断更新的DFS阳性数据使XELOX得到从无2A1类的推荐ITT 人群Haller et al.JCO 2011;29:14651471.研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率0 12 24 3
12、6 48 60 72 84随访时间：中位7年/最短 6.6年NO16968研究7年OS获得阳性结果XELOX上升为指南推荐的一类首选方案XELOX5FU/LVHR 0.80(95%CI 0.690.93)p=0.00387 7Y DFSY DFS7 7Y OSY OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival0 12 24 36 48 60 72 8475%XELOX5FU/LVHR 0.83(95%CI 0.700.99)p=0.03675-FU/LV XELOX 死亡比率30%26%结肠癌致死比率26%20%其他癌症致死比率0.7%0.7%治疗相关死
13、亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率3%4%6%研究时间（月）交叉比较*未报道3/4级不良事件Schmoll et al.J Clin Oncol 2007;25:102-109.发生率（%）XELOX1(n=938)中性粒细胞减少恶心口腔炎腹泻发热性粒细胞减少HFS呕吐感觉神经毒性*01020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)3种含奥沙利铂方案安全性比较XELOX更有优势*XELOX成为IIIIII期肠癌的一类首选方案Saltz et al.JCO 2007Van Cutsem et al.JCO 2009;Ychou et al.Ann Oncol 20
14、09NR=未报道NCCN指南:不推荐伊立替康用于术后辅助治疗伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐试验DFSHRDFS(%)pOSHROS (%)pCALGB 89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.692014年最新NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案方案 推荐级别CapeOx/mFOLFOX6 1类首选FLOX 1类卡培他滨和5-Fu/LV 2A小结：IIIIII期结肠癌辅助化疗整体指南变更III期结肠癌均应推荐术后辅助化疗,XELOX或mFOLFOX6均为一类首选方案氟尿嘧啶类药物
15、是辅助化疗的重要基石,选择单药静脉5-FU应首选持续静脉输注,口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案内容肠癌手术相关的指南变更(术式、淋巴清扫、手术时机)III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更NCCN指南对II期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：不治疗高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂中低危患者：考虑治疗：卡培他滨、5FU/LV奥沙利铂(2B
16、推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）中低危患者：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐），删除奥沙利铂；或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）中低危患者：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐）高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2007年2009年2013年II II期结肠癌辅助化疗的争议与共识II期结肠癌辅助化疗有获益吗II期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂有获益吗II期结肠癌辅助化疗有那些预测因素ACCENT荟萃
17、分析&QUASAR研究显示辅助化疗可以提高II II期结直肠癌患者的总生存 Sargent et al.JCO 2009;27:872-877QUASAR Collaborative Group.Lancet 2007;370:202029.随访(年)单纯手术:66.8%手术+FU为基础化疗:72.2%=5.4%p=0.0260 1 2 3 4 5 6 7 88年 OS0.51.00.80.60.40.20.90.70.50.30.1随访（年）ACCENT荟萃分析QUASAR研究患者20898例Andr et al.JCO 2009；27:3109-162009年MOSAIC试验5年DFS亚组
18、分析显示高危II II期患者有从FOLFOX方案获益的趋势83.7%82.3%79.9%74.6%707274767880828486II期高危II期FOLFOX4LV5FU25年DFSHR=0.84;95%CI,0.62-1.14 HR=0.72;95%CI,0.50-1.0228%NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐2012年MOSAIC试验公布最终结果：II II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand,et al.JCO 2012;42:564585.0%vs 83.3%86.8%vs 78.8%82.3%vs 74.6%=7.7%
19、=8.0%=1.7%高危II期的生存结果NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字II II期辅助化疗的风险评估：MMR检测2010年V1：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年V1：70岁)5-FU+Lev/LV vs 单纯手术年龄年龄7070岁岁年龄年龄7070岁岁无复发生存率（%）无复发生存率（%）70岁以上老年IIIIII期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微Sanoff,et al.JCO 2012;21(30):2624-34来自四个数据系统5489例 75岁的III期结肠
20、癌患者SEERSEER：配对：配对OSOSn=4226NYSCRNYSCR：配对：配对OSOSn=998NCCNNCCN：未配对：未配对OSOSn=144术后时间（月），+30天HR 95%CI 0.84 0.69-1.04HR 95%CI 0.82 0.51-1.33HR 95%CI 1.25 0.43-3.68SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益 Tournigand,et al.JCO 2012;42:564569.1%vs 65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs 69.9%HR
21、=0.68,p=0.08975.8%vs 76.1%HR=1.10,p=0.6632012年ASCO讨论提出：并非所有奥沙利铂联合方案均不能使老年患者获益2012年ASCO讨论认为老年患者推荐单药辅助化疗更合适老年结肠癌患者是否需要奥沙利铂：2014年NCCN指南推荐方案专门备注70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）ESMO共识保留对奥沙利铂联合方案的推荐Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516老年人使用奥沙利铂需谨慎可以用于生物学年龄年轻的老年人II期高危&
22、III期70岁：氟尿嘧啶类奥沙利铂(生物学年龄较年轻者)X-ACT 多元分析显示：Xeloda具有更优的生存优势 年龄差异对患者OS有显著影响欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097Age5Y DFS5Y OSCap.5-FUCap.5-FU40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%希罗达在老年患者中同样具有更优的生存获益小结：老年人辅助化疗老年结直肠癌患者FU辅助化疗是可以获益的联合奥沙利铂在III期老年结直肠癌患者辅助化疗的进一步获益只有与卡培他滨合用才得以体现,但仍伴有较高毒副反应卡培他滨单药是FU以外目前唯一在老年人单药或联合均有和非老年人类似获益的药物(16968,X-ACT)基于老年患者的基础情况，其辅助化疗选择卡培他滨单药化疗可能更为合适。总 结 肠癌辅助化疗的指南变更，是循证医学的典范，不论共识还是争议，都是相关证据的反映 深刻理解和把握指南的变更，是实施规范化肠癌辅助化疗的重要保障
