1、FibroScan在慢性肝病评估中的临在慢性肝病评估中的临床价值床价值Fibrosis 肝纤维化 肝纤维化？肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝细胞发生坏死及炎症刺激，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix,ECM)增生与降解失去平衡，导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程,轻者称为纤维化(fibrosis);重者进而合并肝小叶结构改建，假小叶及再生结节形成，称为肝硬化(cirrhosis)。许多慢性肝病肝脏疾病均可引起肝纤维化病毒性肝炎：慢性乙型、丙型、丁型病毒性肝炎 酒精中毒：酒精性肝病胆汁淤积：原发性胆汁性肝硬化循环障碍：慢性充血性心力衰竭、
2、肝静脉或下腔静脉阻塞代谢障碍：如肝豆状核变性、血色病营养障碍：免疫紊乱：自身免疫性肝炎药物原因：维生素A摄取过量原因不明：非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的病因常见肝纤维化分期评分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 国内S2000 0无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化 1汇管区扩大有些PF短纤维间隔汇管区扩大PF无纤维隔 汇管区纤维化扩大限局窦周及小叶内纤维化 2多数PF短纤维间隔PF,纤维间隔形成 PF,少量间隔PF,少量间隔汇管区周围纤维化纤维间隔形成小叶结构保留 3桥接纤维化P-P/P-C 多数PF,偶有P-P 纤维隔伴小叶结构紊乱间
3、隔纤维化 纤维间隔伴小叶结构紊乱无肝硬化 4肝硬化PF伴明显P-P和P-C 可能或肯定肝硬化 肝硬化早期肝硬化 5 明显P-P/P-C,偶有结节 6可能或肯定肝硬化 注:PF为汇管区纤维化;P-P汇管-汇管桥接纤维化;P-C为汇管-中央桥接纤维化 F1F2F3F4METAVIR 纤维化评分Liver HistologyMETAVIR Activity 组织学活性评分Liver HistologyAssess necrosis and inflammation 评估坏死和炎症METAVIR activity scoring system 组织学活性评分系统A0:none 无A1:mild 轻度A
4、2:moderate 中度A3:severe 重度肝纤维化的诊断方法 优势 劣势 肝活检“金标准”明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度的重要依据创伤性、有并发症、不易为患者所接受，不能重复进行，通常肝穿取材只占肝脏的1/50000，瞬时弹性成像 FIBROSCAN无创、无痛、快速、重复性好，不受操作者影响，取材面积是肝穿的100倍，还可定量检测脂肪肝 血清学（肝纤四项）单项血清学的敏感性和特异性均差，测定方法复杂FIBROTEST对显著肝纤维化诊断价值明显优于传统血清指标对于轻微肝纤维化阴性预测率低 B超、CT、MRI对于占位性病变诊断明确 B超依赖于操作者的水平，且无法明确纤维化的程度，对早
5、期的纤维化不明敏感 瞬时弹性成像技术（FibroScan）临床硬度值影响因素Clinical factors significantly associated with stiffness measured by VCTE 1:1 Mueller et al.Hepatic Medicine:evidence&research 2010TechnologyMain clinical applications Liver Stiffness(LSM)and CAP measurements measured by FibroScan VCTE大多数肝硬化及HCC患者都是由HBV/HCV感染发展而
6、来78%的肝硬化与HBV(57%)或HCV(21%)感染有关；83%的HCC与HBV(65%)或HCV(18%)感染有关；最新数据也证实，50%-80%的HCC病例由HBV感染发展而来(Venook等,2010)。57%65%50-80%21%18%10%-25%020406080肝硬化患者HCC患者HCC患者HBV/HCV感染导致肝硬化或HCC的患者比例(%)HBV感染HCV感染3.Joseph F.Perz et al.Journal of Hepatology 2006,45:529-538;4.ALAN P.VENOOK,et al.The Oncologist 2010;15(sup
7、pl 4):513.Perz et al,2006Venook et al,201078%的肝硬化患者与的肝硬化患者与HBV/HCV感染有关感染有关83%的的HCC患者与患者与HBV/HCV感染有关感染有关Perz等,2006（西太平洋地区 N=1562,中国占84%）慢性乙型肝炎肝脏硬度测量和肝活检诊断结果对照“FibroScan 在HBV患者中有很好的准确性1.3.4肝脏硬度值也有可能被炎症影响，在结果中也需要考虑到ALT水平.FibroScan 可能 对于HBV 病毒携带者的随访中需要做肝活检的患者是一个更好的选择1 Marcellin et al.Liv International 2
8、009.2 Chan et al.Journal of viral hepatitis.3 Cardoso et al.Liv International 2011.4.Verveer et al.Liv International 2011.5 Zhu et al.Dig Ds Sci 2011.6 Chon et al.Plos One 2012RefCohortAUROC for F2Cut off F2(kPa)AUROC for F4Cut off F4(kPa)12020.817.20.93112161-0.9313.432020.87-0.94-41250.85-0.901351
9、750.957.90.9813.862772(Meta analysis)0.86-0.93-*Area under ROC curve.F2:Significant fibrosis.F4:Cirrhosis12CHB患者长期管理与疾病基线状态的评估1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-2415.AASLD Chronic Hepatitis B:Update 2009.Hepatology 2009;50:1-36FibroScan可用来评估慢乙肝患者是否需要抗病毒治疗1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治
10、指南（2015年版）.中华肝脏病杂志2015;5:13-24 20.Johannes Wiegand,et al.Seminars in liver disease.2010;30(4):361-77HBeAg阳性者，HBV DNA20000 IU/mL；HBeAg阴性者，HBV DNA2 000 IU/mLALT2ULN如用干扰素（IFN）治疗，ALT应 10ULN，总胆红素应 2ULN 存在明显肝脏炎症G2或纤维化，尤其是纤维化S2者（A1）对ALT超过ULN（但 2ULN）或对ALT持续正常（每3月检查一次），伴有肝硬化或HCC家族史年龄 30岁；建议进行肝活检建议进行肝活检或无创性检查
11、，明确或无创性检查，明确肝纤维化情况后予以抗病毒治疗肝纤维化情况后予以抗病毒治疗（B2）存在肝硬化动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏进行性增大）者，考虑治疗我国2015指南推荐治疗人群考虑治疗人群FibroScan能准确评估慢乙肝患者抗病毒治疗的效果韩国一项回顾性研究N=83,HBV患者两次LSM中位间隔时间：411.5149.5天初始LSM：16.1512.41kPa随访LSM：11.267.36kPa (P0.001)慢乙肝患者抗病毒治疗过程中，44.6%患者LSM值得到改善FibroScan对于慢乙肝患者预后是非常有用的临床评估工具在大量慢乙肝人群中，长期抗病毒治疗能改善肝纤维化Kim
12、 JK et al.JKMS2014.29.4.570 慢性丙肝患者肝纤维化评估FibroScan vs Liver Biopsy HCV患者肝硬度检测（LSM）与肝活检的一项对照研究前瞻性研究纳入病人数n=639，排除不可靠的肝脏样本数86例，排除不可靠的肝脏测量值59例，最后纳入统计样本数n=494性别：男性319人,女性175人年龄：4912yearsBMI:24.73.9kg/m2活检长度：20.68.2mm1 Ziol et al.,Hepatology 2005,2 Shaheen et al.,Am Journal of Gastroenterology 2007,3 Lupso
13、r et al.Journ Gastr and Liver Disease 2013,4 Afdhal et al.CGH 2015Meta分析：慢性丙肝肝脏硬度测量和肝活检诊断结果对照:FibroScan在对丙肝患者的肝纤维化评估中和肝活检具有相似的准确性*Area under ROC curve.F2:Significant fibrosis.F4:CirrhosisLiver stiffness value for each fibrosis stage 1REFNAUROC*for F2Optimal Cut off F2(kPa)Se(%)Sp(%)AUROC*for F4Optim
14、al Cut-off F4(kPa)Se(%)Sp(%)12510.798.856840.9714.686962(meta analysis)5460.82-0.95-312020.897.480840.9713.2949341880.898.482790.9212.884861 Ziol et al.Hepatology 2005.2 Shaheen et al.Am Journal of Gastroenterology 2007.3 Lupsor et al.Journ Gastr and Liver Disease 2013.4 Afdhal et al.CGH 201517抗病毒治疗
15、的随访 评估在 HBV 和 HCV 患者中，获得持续病毒学应答的，肝脏硬度值较基线水平有显著降低1.2.3“在抗病毒治疗领域用 FibroScan 评估基线处和抗病毒治疗6个月后随访时的肝脏弹性硬度值的临床价值已获得全球公认。为预后和进一步的随访建立了基础 11 Hzode et al.APT 2011.2 Vergniol et al.Journal of Viral hepatitis 2009.3 Ogawa et al.Hepatology Research 2011抗病毒治疗抗病毒治疗开始治疗终止治疗End of treatment基线基线LSM+BiopsyLSM+Biopsy18
16、HCV患者抗病毒治疗后的肝脏硬度值评估价值尽管对丙肝患者抗病毒治疗 可以成功清除HCV，肝脏相关事件(LRE)的发生仍不能完全避免，主要是因为晚期的纤维化和残存肝硬化.”1LSM 在持续病毒学应答预后评估的价值获得持续病毒学应答患者 LSM7.0 kPa,AFP 6 ng/mL，年龄65 岁分别有 9倍,11倍 和8倍肝脏相关事件发生风险1 Lee et al.Gut Liver 2015Cumulative incidence rate of LRE based on LSM at SVR 1(n=190)对 肝脏相关事件的监测,即使是完成了病毒清除后仍需要根据持续病毒学应答患者肝脏硬度值来
17、完善.19 2015中国慢乙肝指南 对肝纤维化非侵袭性诊断建议 2015 年中国慢性乙肝防治指南年中国慢性乙肝防治指南 瞬时弹性成像（transient elastography，TE）无创伤性检查操作简便可重复性好能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化 1 中国慢性乙型肝炎防治指南 2015 2015中国慢乙肝指南 对肝纤维化非侵袭性临床应用建议胆红素正常没有经历过抗病毒治疗者：LSM 17.5kPa诊断肝硬化 LSM 12.4kPa（ALT2ULN时为10.6kPa）可诊断进展性肝纤维化 LSM10.6kPa可排除肝硬化可能 LSM9.4kPa可诊断显著肝纤维化 LS
18、M7.4kPa可排除进展性肝纤维化 7.4kPaLSM9.4kPa可以考虑肝穿活组织检查 2015中国慢乙肝指南 对肝纤维化非侵袭性临床应用建议 LSM 12kPa诊断肝硬化 LSM 9.0kPa诊断进展性肝纤维化 LSM9.0kPa排除肝硬化 LSM9.4kPa可诊断显著纤维化 LSM6.0kPa可排除进展性肝纤维化转氨酶及胆红素均正常：6.0kPaLSM2或根据FibroScan瞬时弹性成像技术对肝脏疾病分期评估 对于慢乙肝感染和治疗结果监测方面，指南推荐如下：至少每年一次非侵入性监测（APRI评分或FibroScan瞬时弹性成像技术），以评估基线时无肝硬化的患者是否出现肝硬化对于慢乙肝疾
19、病进展的监测：每12个月，除了治疗过程中每次随访监测，ALT,HBV DNA 和 HBeAg，还需应用临床诊断标准和成人APRI或FibroScan瞬时弹性成像技术监测肝脏疾病的分期，国际指南推荐2016 APASL:“TE是一项已证实的技术，被推荐用于对显著性肝纤维化和肝硬化的 初始评估”（A1）“TE能帮助预测肝硬化并发症及其预后”（A2）2016EASL:血液标志物和纤维化评分以及瞬时弹性成像技术，可作为低风险进展性纤维化/肝硬化的无创诊断.(A2)血液标志物/评分和瞬时弹性成像技术相结合可能提高诊断准确性.(B2)2015 EASL/ALEH：“瞬时弹性成像技术FibroScan可被作
20、为肝脏硬度的无创测量标准”2015 BAVENO VI:用瞬时弹性成像检测肝脏硬度值足以诊断已知病因无明显症状的晚期代偿性慢性肝病(1b;A)2013 NICE推荐推荐用于HBV患者管理 (决定是否需要肝活检和治疗）以及随访脂肪性肝病流行病学(FLD)FLD脂肪肝已成为全球公共卫生问题 在中国脂肪肝的发生率为17%,其中90%为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)随着疾病的进展,15-20%会发展成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，进而 10年内,25%会进展成纤维化 1 NAFLD 进展图谱1.李金萍，丁媛媛，王炳元，等东北地区城市脂肪肝的患病率及其危险因素的流行病学 调 查 胃 肠 病 学 和
21、肝 病 学 杂 志，2011,7:617-620,623.25FibroScan CAP(受控衰减参数)定量(dB/m)与硬度值同时测得CAP值与硬度值在同一肝脏组织上测得不依赖操作者操作简单,操作人员无需超声影像资质26SECTION EN COURS如何解读 CAP 值?CAP 指南解读 1CAP 290 dB/m 重度脂肪肝CAP 233 dB/m 无脂肪肝233 CAP 5%1 Beaugrand et al.UMB 2010.2 Sasso et al.Journal of Viral hepatitis 2011.3 De Ledinghen et al.Liver Interna
22、tional 2012.4 Masaki et al.Hep Research 2013.5 Chon et al.Liv Int 2013.6 Shi et al.JGH 2014Liver International ISSN 1478-3223CAP与肝脂肪含量独立相关且可很好区分不同程度的肝脂肪变29中国慢乙肝患者中应用Fibroscan的受控衰减参数（CAP）无创评估肝脂肪准确度高中国慢乙肝患者中，应用CAP诊断重度脂肪变的敏感性和特异性均高30一种探头不能适用于全部患者XL 探头在肥胖患者的应用研究名称 患者5有效测量10 有效测量de Ldinghen 201099 名无已知肝病
23、的肥胖患者85%76%Myers 2012276 名患者(46%NAFLD,42%病毒性肝病);平均BMI 30 kg/m2-93%de Ldinghen 2012286 名患者(42%NAFLD,32%病毒性肝病);平均 BMI 27 kg/m2-83%可靠测量Wong 2012193 NAFLD 患者98%95%de Ldinghen et al.Liver Int 2010;30:1043,Myers et al.Hepatology 2012;55:199,de Ldinghen et al.J Hepatol 2012;56:833,Wong VW et al.Am J Gastro
24、enterol 2012;107:1862 FibroScan的LSM值临床应用(使用M 或 XL 探头)在需要手术治疗肥胖症的NAFLD 患者中(n=100)(BMI35 kg/m2)代谢性疾病肥胖发病率主要结论 1:LSM值 能够准确区分 患者F2 与F2 纤维化.LSM 值术后一年(5.37 0.45 kPa)较术前显著降低(6.95 0.7 kPa.p0.01).LSM值仅与HOMA指数显著相关(r=0.43.p=0.01).AUROC F2Optimal Cut off(kPa)Se(%)Sp(%)PPV(%)NPV(%)0.817.2737848911 Naveau et al.O
25、besity Surgery 2014“Fibroscan LSM 可被用于重度肥胖患者纤维化(F2)的早期诊断“LSM 能够作为胰岛素抵抗的替代标志物，识别 NAFLD患者是否具有更高风险的进展性疾病.”小结肝脏硬度值测量(LSM)适用于诊断 HCV 和HCV/HIV 混合感染的肝硬化患者.对于显著性肝硬化F2 患者诊断结果至少和最好的血液标志物相当HBV 患者中有同样好的检查结果 Meta分析证实了对各种肝病的诊断准确性有效监测抗病毒治疗过程中的效果,对治疗后的并发症也有预估对患者的预后和肝硬化并发症的预估有很大的价值受控衰减参数(CAP)与病毒性肝炎或多种病原性引起的脂肪肝相关.参数与代
26、谢综合征和酗酒相关FibroScan技术介绍FibroScan 基于专利技术:振动控制瞬时弹性成像(VCTE)可同时对两种参数定量无痛检测:以kPa为单位的肝脏硬度值 与肝纤维化相关 1以 dB/米为单位的受控衰减参数(CAP)与脂肪肝相关 2两种参数都定量评估同样体积的肝组织(3cm3)肝活检100倍FibroScan 502 TOUCHTechnology1:Friedrich Rust et al.Gastroenterology 2008 2 Sasso et al.Journal of Viral Hepatitis 2011 总结FibroScan VCTE 优势 自2003 年以
27、来唯一适用VCTE专利技术的设备高度复制，操作者独立的设备唯一用CAP技术对肝脏脂肪定量检测的设备 全世界临床范围内应用被将近40个国际肝病指南推荐(包括USA.UK.APASL.中国.日本.WHO.EASL)简单、快速的检查过程:可由护士操作无需超声经验或资质有专为 包括儿童和超重者设计的探头，99%个体适用(S.M&XL 探头)瞬时弹性成像可以作为非侵入性肝脏硬度检测的标准瞬时弹性成像可以作为非侵入性肝脏硬度检测的标准 11 EASL Clinical Practice Guidelines for noninvasive assessment of liver fibrosis;Journal of Hepatology 2015
