1、 早产儿呼吸暂停（早产儿呼吸暂停（AOP）：）：呼吸停止呼吸停止20s或不足或不足20秒但伴有秒但伴有心动过缓心动过缓(心率心率 100 次次/分分)及发绀及发绀(SpO280%)，持续，持续4s，目前主要，目前主要通过通过 心电监护心电监护/血氧仪作出诊断血氧仪作出诊断 周期性呼吸：周期性呼吸：呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸吸 停止停止次次/分，持续时间分，持续时间3s，一般无心率和皮肤，一般无心率和皮肤 颜色颜色的改变的改变2.AOP的类型的类型 中枢性呼吸暂停中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止：呼吸运动和气流均停止 10-25%阻
2、塞性呼吸暂停阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止：存在呼吸运动，但气流停止 10-25%混合性呼吸暂停混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作发作和阻塞性呼吸暂停发作 50-75%Apnea of prematurity:from cause to treatment Eur J Pediatr(2011)170:10971105 3.4.AOP的发生率与胎龄密切相关的发
3、生率与胎龄密切相关 国外报告胎龄国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达周以下的早产儿发病率高达85%，胎龄越小发生比例越高胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告国内近年来报告AOP发病率约为发病率约为23%，在极低出生，在极低出生体重儿发病率高达体重儿发病率高达90%胎龄越小胎龄越小,，AOP消失需要的时间越长消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al,Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev 2001;3.赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂
4、志，2012；30,（3）:291-2945.胎龄越小的胎龄越小的AOPAOP发生率越高发生率越高.不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率6.AOP的终止时间与胎龄呈负相关的终止时间与胎龄呈负相关 Scott A.Lorch,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373 胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）n=14037.反复发作的反复发作的AOP的不良
5、预后的不良预后 毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 .孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2反复发作的AOP反复间隙性缺氧早产儿视网膜病变神经发育障碍严重反复发作的AOP缺血缺氧脑瘫脑室周围白质软化耳聋婴儿猝死综合正8.内容目录内容目录 呼吸中枢发育和呼吸中枢发育和AOP的相关性的相关性 AOP的监测和的监测和治疗治疗 咖啡因咖啡因在在AOP治疗中的更多获益治疗中的更多获益 咖啡因咖啡因中国上市临床问题总结中国上市临床问题总结9.中枢神经是产生和调节呼吸运动的核心中枢神经是产生和调节呼吸运动的核心 延
6、髓：自主无意识的呼吸基本节律延髓：自主无意识的呼吸基本节律 脑桥：呼吸调节中枢脑桥：呼吸调节中枢,调节呼吸的频率和时间调节呼吸的频率和时间 机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运动，如条件性反射和化学性反射动，如条件性反射和化学性反射 丁东杰,呼吸中枢与呼吸调节。中华结核和呼吸杂志,2000；23（9）：527-53010.神经系统发育的过程神经系统发育的过程胎龄胎龄 神经发育神经发育3-4周周 起始起始10-20周周 胚胎生发层基质（胚胎生发层基质（GM）神经细胞发源地，）神经细胞发源地，分化为各种功能神经元分化为各种功能神经元24周
7、周 逐渐出现成熟少突胶质细胞逐渐出现成熟少突胶质细胞24-32周周 胚胎生发层基质提供成胶质细胞，并分化胚胎生发层基质提供成胶质细胞，并分化 成少胶质细胞、星形胶质细胞成少胶质细胞、星形胶质细胞11.早产儿存在呼吸中枢调节障碍早产儿存在呼吸中枢调节障碍早产儿中枢神经系统结构早产儿中枢神经系统结构和功能发育不全，中枢化和功能发育不全，中枢化学感受器敏感性低，对学感受器敏感性低，对CO2 升高的反应性降低，并抑升高的反应性降低，并抑制肺牵张反射制肺牵张反射低氧下外周化学感受器对低氧下外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用不足呼吸中枢的兴奋作用不足以克服低氧对中枢的直接以克服低氧对中枢的直接抑制作用抑制
8、作用 田欣等,早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.延髓的中枢化学感受器12.早产儿呼吸特点早产儿呼吸特点 呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸 快速动眼睡眠快速动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重时，呼吸不规则加重 对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降出现较长时间的通气下降 对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降加呼吸频率或潮气量
9、，最终使每分通气量下降 存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压停、心动过缓及低血压 赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-29413.兴奋呼吸中枢是控制兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心的核心AOP发生的中枢机制主要包括：发生的中枢机制主要包括：中枢化学敏感性降低中枢化学敏感性降低 缺氧对通气反应的抑制缺氧对通气反应的抑制 抑制性神经递质上调抑制性神经递质上调(GABA，腺苷，腺苷)及星形胶质发及星形胶质发育不成熟等育不成熟等 毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；
10、21(10)：617-621刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节14.内容目录内容目录 呼吸中枢发育和呼吸中枢发育和AOP的相关性的相关性 AOP的监测和的监测和治疗治疗 咖啡因咖啡因在在AOP治疗中的更多获益治疗中的更多获益 咖啡因咖啡因中国上市临床问题总结中国上市临床问题总结15.AOP监测监测 心肺监护仪：梗阻性心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓表现心动过缓 脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴有脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴有SpO2下降和心下降和心动过缓难以监测动过缓难以监测 Steven MS,Best Practice&Research Clinical Anaesthesiology 2
11、4(2010)323336 过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发现现AOP Hoshik Lee，et al.A new algorithm for detecting central apnea in neonates.IOP Publishing.2012 33:1-1716.传统的监测方式与过滤胸阻抗技术传统的监测方式与过滤胸阻抗技术 Hoshik Lee，et al.A new algorithm for detecting central apnea in neonates.IOP Publishing.2012 33:1-17ABD：
12、伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOP AOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标可能存在滞后于AOP的实际发生时间 国外研究利用胸部阻抗技术(CI)来监测AOP，过滤胸阻抗(filtered CI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确17.AOP的治疗的治疗 CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 0803525318.单纯的单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显对中枢刺激作用不明显 CPAP对于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定缓解对于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定缓解AOP的作用，但对中枢性效果并不是十分有效的作用，但对中枢性效果并不是十分有效 CPAP可以在药物治疗效果不够理想的时
13、候联合使可以在药物治疗效果不够理想的时候联合使用用 OP Mathew.Apnea of prematurity:pathogenesis and management strategies,Journal of Perinatology.2011,31:302310 G.Moriette,et al.Apnea of prematurity:whats new?Archives de pdiatrie,2010,17:186190药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物19.药物治疗药物治疗AOP治疗的基础治疗的基础甲基黄嘌呤类药物的作用机制为：甲基黄嘌呤类药物的作用机制为：透过血脑屏障，
14、与腺苷受体透过血脑屏障，与腺苷受体A1A1、A2A2、A2aA2a、A2bA2b和和A3A3结合发挥作用结合发挥作用 增加中枢对增加中枢对CO2CO2的敏感性，刺激呼吸的敏感性，刺激呼吸 AOP AOP 增加膈肌收缩力增加膈肌收缩力 降低由低氧引起的呼吸抑制降低由低氧引起的呼吸抑制 毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 OP Mathew.Apnea of prematurity:pathogenesis and management strategies,Journal of Perinatology.2011,31:30231020.A
15、OP严重度评分及治疗指针严重度评分及治疗指针 CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 0803525321.AOP根据严重程度采取分级治疗推荐根据严重程度采取分级治疗推荐 CF Poets.Interventions for apnoea of prematurity:a personal view,Acta Pediatrica 2010 99:172177体位改变、物理刺激、吸氧咖啡因治疗咖啡因+CPAP咖啡因 +机械通气症状如未缓解症状如未缓解症状持续存在，症状持续存在，在药物的基础在药物的基础上联合上联合CPAP CPAP 症状持续存在，症状持续存在，在药物的基础在药
16、物的基础上联合机械通上联合机械通气气 22.内容目录内容目录 呼吸中枢发育和呼吸中枢发育和AOP的相关性的相关性 AOP的监测和的监测和治疗治疗 咖啡因咖啡因在在AOP治疗中的更多获益治疗中的更多获益 咖啡因咖啡因中国上市临床问题总结中国上市临床问题总结23.20062006年年短期研究结果发表短期研究结果发表20072007年年中期研究结果中期研究结果发表发表18211821个月个月20122012年年长期研究结果长期研究结果发表发表5 5年年20102010年年亚组分析结果亚组分析结果 Barbara Schmidt,et al.Caffeine Therapy for Apnea of
17、Prematurity.The new england journal of medicine,2006:2112-2121.Barbara Schmidt,et al.Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.The new england journal of medicine,2007:1893-1902 Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journa
18、l of pediatrics,2010,56(3):382-387 Barbara Schmidt,et al.Survival Without Disability to Age 5 Years After Neonatal Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.JAMA,January,2012;307(3):275-282里程碑研究里程碑研究 CAP研究研究发现咖啡因治疗的更多获益发现咖啡因治疗的更多获益CAPCAP研究对入组的同一批研究对入组的同一批AOPAOP患儿追踪患儿追踪5 5年，年，获得一系列咖啡因治疗的获益获得一系列咖啡因治疗的
19、获益24.入排条件入排条件入选标准入选标准：出生体重在出生体重在5005001250g1250g 年龄在生后年龄在生后1 11010天天 应用指针：治疗或预防应用指针：治疗或预防AOPAOP、辅助撤离呼吸机、辅助撤离呼吸机排除标准排除标准：有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或疾病疾病 很可能无法接受长期随访的很可能无法接受长期随访的 入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗Schmidt B.et al.NEJM.2006;354:2112-212125.Barbara Schmidt,et al.
20、Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.The new england journal of medicine,2006:2112-2121.Barbara Schmidt,et al.Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.The new england journal of medicine,2007:1893-1902CAP研究试验设计研究试验设计主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为BPD、P
21、DA、超声提示脑损伤、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率26.27.28.CAP研究的亚组分析研究的亚组分析CAP研究中不同亚组：研究中不同亚组：治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析 吸氧、吸氧、CPAP和和MV三个不同辅助通气组分析三个不同辅助通气组分析 早期治疗（早期治疗（3天）和延迟治疗（天）和延迟治疗（3天）分析天）分析 Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits M
22、ay Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38729.Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387上上机机组采用咖组采用咖啡啡因治疗全面获益因治疗全面获益ACaffeinen/NPlacebon/NOR(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI死亡或残疾AOP治疗141/40015
23、3/3670.76 0.57,1.02AOP预防94/21988/2040.99 0.67,1.46上机(拔管)141/316189/3600.73 0.54,0.990.80 0.66,0.96Test for heterogeneity:P=0.44认知延迟AOP治疗110/374117/3410.80 0.58,1.09AOP预防78/20766/1891.13 0.75,1.70上机(拔管)105/285145/3270.73 0.53,1.010.84 0.69,1.02Test for heterogeneity:P=0.25脑瘫AOP治疗11/38818/3610.56 0.26
24、,1.19AOP预防10/2159/2001.04 0.41,2.60上机(拔管)19/30539/3390.51 0.29,0.910.60 0.40,0.90Test for heterogeneity:P=0.43支持咖啡因支持安慰剂30.22.Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387咖啡因咖啡因CPAP组组、上机组所有终点均获益、上机组所有终点均获益支持咖啡因
25、支持安慰剂31.预防组预防组BPD和和PDA风险降低风险降低BPDAOP治疗107/413141/3920.62 0.46,0.84AOP预防84/22694/2110.74 0.50,1.08上机(拔管)158/322212/3500.63 0.46,0.850.65 0.54,0.78Test for heterogeneity:P=0.76PDAAOP治疗16/42740/4000.35 0.19,0.64AOP预防10/23323/2200.38 0.18,0.83上机(拔管)19/33966/3780.28 0.16,0.480.32 0.23,0.46Test for hetero
26、geneity:P=0.770.10.20.512510支持咖啡因支持安慰剂 Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38732.BPD的降低可能源于撤机时间的提前的降低可能源于撤机时间的提前BNCaffeineMean(SD)NPlaceboMean(SD)MD(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI吸氧时间AOP治疗41033.1(4.9)38734.0(4
27、.3)-0.84-1.48,-0.19AOP预防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61-1.66,0.37上机(拔管)31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53-2.29,-0.77-1.02-1.45,-0.58Test for heterogeneity:P=0.24插管时间AOP治疗41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61-1.04,-0.19AOP预防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64-1.28,-0.09上机(拔管)31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88-1.41,-0.34-0.69-
28、0.99,-0.40Test for heterogeneity:P=0.72正压通气时间AOP治疗41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86-1.29,-0.43AOP预防22431.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02-1.63,-0.40上机(拔管)31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03-1.57,-0.49-0.98-1.28,-0.69Test for heterogeneity:P=0.86-4-2024支持咖啡因支持安慰剂22.Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity
29、Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38733.34.3天内早期治疗组优势更明显天内早期治疗组优势更明显支持咖啡因支持安慰剂脑瘫脑瘫22.Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38735.CAP研究总结研究总结 平均平均3天天开始开始接受咖啡因治疗，如接
30、受咖啡因治疗，如AOP反复可采用辅助通反复可采用辅助通气，气，3天内早期治疗组优势更明天内早期治疗组优势更明显显两组用药停止时间平均为纠正胎龄两组用药停止时间平均为纠正胎龄34周，平均使用咖啡因周，平均使用咖啡因时间为时间为37天天 咖啡因显著降低咖啡因显著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机时间的降低可能源于撤机时间的提前的提前 咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益 CPAP组、上机组使用咖啡因同样全面获益组、上机组使用咖啡因同样全面获益 咖啡因治疗咖啡因治疗AOP安全有效安全有效36.内容目录内容目录 呼吸中枢发育和呼吸中枢发育和AOP的相关
31、性的相关性 AOP的的监测监测和和治疗治疗 咖啡因咖啡因在在AOP治疗中的更多获益治疗中的更多获益 咖啡因咖啡因中国上市临床问题总结中国上市临床问题总结37.咖啡因临床问题总结咖啡因临床问题总结 咖啡因使用适应症咖啡因使用适应症 治疗方案治疗方案 疗效判断疗效判断 使用时间使用时间 使用注意事项及副作用使用注意事项及副作用38.早产儿咖啡因使用适应症早产儿咖啡因使用适应症 早产儿呼吸暂停早产儿呼吸暂停 频繁发作（每小时发作频繁发作（每小时发作23次以上者）次以上者）每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，必需每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，必需 立即开始治疗立即开始治疗 孙眉月,极低出生体重儿并发
32、呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2 帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用）帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用）早期应用（生后早期应用（生后3天内）降低早产儿并发症天内）降低早产儿并发症39.咖啡咖啡因协同呼吸机治疗因协同呼吸机治疗 上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的治治疗，可疗，可帮帮助患儿提前撤机，以降低助患儿提前撤机，以降低BPD的发生率的发生率 使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根据实际情况调整呼吸机参数据实际情况调整呼吸机参数CAP研究21咖啡因组 n=963安慰剂组 n=954OR值(95%CI)
33、拔管时纠正胎龄29周30周P 50 mg50 mgL L13 mg13 mgL L监测血药浓度监测血药浓度不经常不经常经常经常用药频率用药频率一天一次一天一次一天一天3-43-4次次服药方式服药方式口服或静脉口服或静脉静脉静脉 陈超,早产儿呼吸暂停的防治,。小儿急救医学2003;10(4):204-206 51.咖啡因对系统功能作用与茶碱比较咖啡因对系统功能作用与茶碱比较系统作用系统作用咖啡因咖啡因茶碱茶碱中枢和呼吸刺激中枢和呼吸刺激心脏刺激心脏刺激平滑肌松弛平滑肌松弛骨骼肌刺激骨骼肌刺激利尿利尿 Jacob V.Aranda,et al.Pharmacokinetic Profile of
34、caffeine in the premature newborn infant with apnea.The Journal of pediatrics 1979,94(4):663-66852.临床证实：咖啡因较少副作用临床证实：咖啡因较少副作用 Henderson-Smart DJ,et al,Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev,2013汇总分析证实：咖啡因治疗汇总分析证实：咖啡因治疗AOPAOP更安全更安全53.总结总结 早产儿呼吸中枢发育不成熟，早产儿
35、呼吸中枢发育不成熟，AOP与呼吸中枢密切相关与呼吸中枢密切相关 刺激呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是刺激呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是AOP治疗的治疗的支柱支柱 在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的辅助通气对中枢的刺激不明显辅助通气对中枢的刺激不明显 枸橼酸枸橼酸咖啡因是目前唯一具有咖啡因是目前唯一具有AOP治疗适应症的药物治疗适应症的药物，治，治疗安全窗较大、对中枢的刺激更强，副作用小、一天一次疗安全窗较大、对中枢的刺激更强，副作用小、一天一次给药、口服静脉均可，无需常规监测血药浓度给药、口服静脉均可，无需常规监测血药浓度 在辅助通气的过程中，同样应尽早使用枸橼酸咖啡因，优在辅助通气的过程中，同样应尽早使用枸橼酸咖啡因，优势明显，如自主呼吸应根据情况调整呼吸机参数势明显，如自主呼吸应根据情况调整呼吸机参数54.55.
