1、心力衰竭的抗凝治疗CHFCHF是日益严重的临床问题是日益严重的临床问题慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一个常见并且日益严重的临床问题，普通人群患病率为2%3%，65 岁以上患病率为6%10%.1多数CHF 的并发症与血栓相关，心衰患者脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一般人群高，轻度心衰患者每年脑卒中发生率为1.5%，重度心衰每年则为4%.21.Dickstein K，et alEur Heart J，2008，29(19):2388-2442.Nguyen KN，et alAm J Cardiol，1997，15:115-1192心力衰竭的抗凝治疗 心力衰
2、竭合并房颤抗凝治疗心力衰竭合并房颤抗凝治疗 心力衰竭并发症-血栓栓塞预防及治疗 老年心衰患者的抗凝治疗3心力衰竭的抗凝治疗慢性心衰患者需要抗凝吗？慢性心衰患者需要抗凝吗？慢性心衰合并房颤慢性心衰合并房颤：毋庸置疑：毋庸置疑 2006年年ACCAHAESC心房颤动处理指南：心房颤动处理指南：IA类指证类指证 2008年年ESC急慢性心力衰急慢性心力衰竭诊断治疗指南：竭诊断治疗指南：IA类类指证指证 2016年年ESC急慢性心力衰急慢性心力衰竭诊断治疗指南：竭诊断治疗指南：IA类类指证指证 慢性心衰合并窦性慢性心衰合并窦性心律：难以决策心律：难以决策 临床研究显示抗凝临床研究显示抗凝治疗并未使心衰
3、患者治疗并未使心衰患者获益获益4心力衰竭的抗凝治疗心衰患者缺血性卒中发生率增高SCD-HeFT 研究显示，在研究显示，在80 岁以上的普通人群缺岁以上的普通人群缺血性脑卒中的年发生率为血性脑卒中的年发生率为0.1%0.5%，而，而CHF 患患者为者为1.5%3.5%，认为，认为可能与左心室射血分数可能与左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降有关下降有关Freudenberger RS，et al J Circulation，2007，115(20):2637-26415心力衰竭的抗凝治疗SAVE研究显示心衰患者研究显示心衰患者EF越
4、低，脑卒中风险越高越低，脑卒中风险越高 EF每下降每下降5 ，脑卒中风险就增高，脑卒中风险就增高18 Loh et al,N Engl J Med 1997;336:2512576心力衰竭的抗凝治疗NOMAS研究证实，LVEF 下降是缺血性脑卒中的危险因素Hays，et alJ Stroke，2006，37(7):1715-17197心力衰竭的抗凝治疗2016年ESC房颤危险因素及合并心血管疾病 共列出共列出15项致房颤的危险因素，并根据项致房颤的危险因素，并根据HR值进值进行了危险分层行了危险分层 包括基因，年龄，高血压，心衰，瓣膜病，心包括基因，年龄，高血压，心衰，瓣膜病，心肌梗死，甲状腺
5、功能，肥胖，糖尿病，肌梗死，甲状腺功能，肥胖，糖尿病，COPD,OSA,CKD,抽烟，饮酒，剧烈运动抽烟，饮酒，剧烈运动8心力衰竭的抗凝治疗9心力衰竭的抗凝治疗2016ESC心衰合并房颤患者抗凝需要评估卒中和出血风险心衰合并房颤患者抗凝需要评估卒中和出血风险（CHA2DS2-VASc 和和HAS-BLED scores）10心力衰竭的抗凝治疗新型抗凝药物的出现新型抗凝药物的出现11心力衰竭的抗凝治疗12心衰亚组：利伐沙班组主要疗效终点主要疗效终点和安全性终点和安全性终点发生率与华法林组相当意向性治疗人群主要疗效终点：卒中或全身性栓塞HR 0.91(0.74-1.13)Circ Heart Fa
6、il published online May 30,2013.累积的事件发生率(/100患者-年)累积的事件发生率(/100患者-年)HR 1.05(0.95-1.15)主要安全性终点：大出血或临床相关非大出血心力衰竭的抗凝治疗 心力衰竭合并房颤抗凝治疗 心力衰竭并发症心力衰竭并发症-血栓栓塞预防及治疗血栓栓塞预防及治疗 老年心衰患者的抗凝治疗13心力衰竭的抗凝治疗心衰合并血栓栓塞的发生机理心衰合并血栓栓塞的发生机理 心衰时心腔内血流缓心衰时心腔内血流缓慢、湍流以及心腔扩慢、湍流以及心腔扩大、室壁运动减弱大、室壁运动减弱 心衰时外周静脉血液心衰时外周静脉血液回流缓慢，因而容易回流缓慢，因而容
7、易引起引起VTE、继而引起、继而引起肺栓塞肺栓塞 心衰时具有高凝状态心衰时具有高凝状态14心力衰竭的抗凝治疗心衰血栓形成的病理生理血流异常、血管壁异常和血液成分异常 心衰患者心腔扩大、收缩力降低、局部室壁运动异常和合并AF都会使心腔内血流缓慢淤滞造成血栓形成;严重心衰患者血浆黏滞度、纤维蛋白原、凝血酶-抗凝血酶复合物、血纤维蛋白肽A 和D-二聚体水平升高1;心衰患者神经内分泌系统也被激活，血浆中血管紧张素和内皮素水平升高2;心衰内皮功能不全表现为一氧化氮生物活性降低，一氧化氮减少促进单核细胞和血小板黏附在内皮组织上，诱发血栓形成3;心衰血小板异常主要表现为血小板平均数量增加和寿命缩短，血小板活
8、性异常和血小板聚集能力增加。循环的血小板聚集增加与血管阻力增加有关41.Gibbs，et al Circulation，2001，103:1746-17512.Sbarouni，et al Am Heart J，1994，127(3):607-6123.Chong AY，et al Circulation，2004，110(13):1794-17984.Fischer D，et al Eur Heart J，2005，26(1):65-6915心力衰竭的抗凝治疗CHF 是静脉血栓的独立危险因素，LVEF 越低，静脉血栓风险越高Adjusting for other risk factors,p
9、atients with CHF were more likely to develop VTE than patients without CHF,with an adjusted odds ratio(OR)of 2.6 95%confidence interval(CI),1.4 to 4.7.Howell J J Clin Epidemiol，2001，54(8):810-81616心力衰竭的抗凝治疗推荐使用Caprini评分对VTE风险进行评估风险评分病史实验室检查手术51.脑卒中(1月内)2.急性脊髓损伤(瘫痪)(1月内)1.择期下肢关节置换术2.髋关节，骨盆或下肢骨折3.多发性创
10、伤(1月内)31.年龄75岁 2.深静脉血栓/肺栓塞史3.血栓家族史 4.肝素诱导的血小板减少症(HIT)5.未列出的先天或后天血栓形成1.抗心磷脂抗体阳性2.凝血酶原20210A阳性（国内没有）3.因子Vleiden阳性(国内没有)4.狼疮抗凝物阳性5.血清同型半胱氨酸升高1.中心静脉置管2.腹腔镜手术(45分钟)3.大手术(45分钟)4.关节镜手术21.年龄61-74岁 2.石膏固定(1月内)3.患者需要卧床72小时4.恶性肿瘤(既往或现患)11.年龄41-60岁 2.肥胖(BMI25)3.不明原因流产，习惯性流产(3次)，早产伴有新生儿毒血症或发育受限4.妊娠期或产后(一月内)5.口服避
11、孕药或激素替代治疗6.卧床的内科患者 7.炎症性肠病史8.下肢水肿 9.静脉曲张 10.严重的肺部疾病，含肺炎(1月内)11.肺功能异常，COPD 12.急性心肌梗塞13.充血性心力衰竭(1月内)14.败血症（1个月内）15.大手术史(1月内)16.其他高危因素1.计划小手术1.2014-2015年中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗专家共识风险评分风险等级01低危2中危34高危5极高危17心力衰竭的抗凝治疗VTE危险因素合并存在，加剧VTE风险DVT发生率(%)危险因素数量Anderson FA Jr,et al.Circulation.2003;107(23 Suppl 1):I9-16
12、.18心力衰竭的抗凝治疗2016ESC心衰患者血栓风险增高患者应抗凝治疗心衰患者血栓风险增高患者应抗凝治疗19心力衰竭的抗凝治疗 心力衰竭合并房颤抗凝治疗 心力衰竭并发症-血栓栓塞预防及治疗 老年心衰患者的抗凝治疗老年心衰患者的抗凝治疗20心力衰竭的抗凝治疗老年患者具有自身独有因素老年患者心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病较常见，且症状与体征不典型u老年患者通常还伴有肾功能损害、对口服抗凝药易过敏、其他合并用药互相作用孙诚谊,等.中国实用外科杂志,2009(2):176-178.李小鹰,等.中华老年医学杂志.2015;34(4):345-352.Andreotti F,et al.E
13、ur Heart J.2015;36(46):3238-49.生理因素 制动：老年住院患者由于生理因素，身体各种功能受限，如行动不便疾病因素 血液因素 促凝因子促凝因子随年龄增长的变化随年龄增长的变化纤维蛋白原凝血因子凝血因子老年人群多种凝血因子的血浆水平变化易导致高凝状态21心力衰竭的抗凝治疗老年人合并其他危险因素，显著增加VTE风险OR值Weill-Engerer S,et al.J Am Geriatr Soc.2004;52(8):1299-304.基于医院的多中心、病例对照研究，在19家医院老年科筛选年龄65岁的患者并临床观察超过16个月，共纳入310例症状性DVT患者和310例随机
14、选择的受试者作为对照，筛查23项潜在危险因素22心力衰竭的抗凝治疗老年心衰患者抗凝治疗 急性心衰，病情重，患者卧床时间较长，需要短期应用低分子肝素预防血栓形成；心衰合并心房颤动，权衡风险后选择抗凝；心衰合并心腔内附壁血栓；心衰继发于急性肺栓塞；瓣膜置换术后心衰；型和 型肺动脉高压合并右心衰;慢性心衰因其他因素（骨折）长期卧床等23心力衰竭的抗凝治疗合并用药多冠脉事件风险高肾功能下降依从性不佳老年患者老年房颤患者面临众多挑战出血风险增高24心力衰竭的抗凝治疗抗凝率低一定程度源于现有抗凝药物华法林存在诸多局限性起效慢起效慢存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多
15、态性代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0INR风险比201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血治疗范围治疗范围INR不达标不达标栓塞或出血风险高栓塞或出血风险高Fuster V,et al.Circulation 2006;114:e257-e354.25心力衰竭的抗凝治疗NOACs与传统抗凝药物相比，使用更加简便NOACs传统抗凝药物利伐沙班达比加群华法
16、林普通肝素低分子肝素全程单药抗凝#无需桥接治疗#无需常规监测凝血指标 无需调整剂量*长期治疗1天1次#*无需根据性别、年龄、体重、轻度肝肾功能不全调整剂量#临床中仅限于少数特殊患者长期采用肝素类药物1天1次注射治疗Perzborn E,et al.Nat Rev Drug Discov.2011;10(1):61-75.26心力衰竭的抗凝治疗Perzborn E,et al.Nat Rev Drug Discov.2011;10(1):61-75.拜瑞妥符合理想抗凝药物应具备的特点老年患者抗凝药物安全、合理、有效27心力衰竭的抗凝治疗老年患者肾功能加速下降需特殊关注人体3040岁后，肾脏的重量
17、开始逐渐减轻，GFR进行性下降，6570 岁以后肾功能下降速度加快，7080岁肾脏的重量下降约20%30%21.Fehrman-Ekholm I,et al.Scand J Urol Nephrol.2004;38(1):73-7.2.Hoang K,et al.Kidney Int.2003 Oct;64(4):1417-24.机体步入老年以后，肾脏发生增龄性改变，肾单位数目减少，GFR逐步下降，70岁以后GFR以每年1.05 ml/min 的速率下降1肾功能下降28心力衰竭的抗凝治疗各NOAC体内肾脏代谢及清除途径存在差异达比加群达比加群阿哌沙班阿哌沙班利伐沙班利伐沙班依度沙班依度沙班He
18、idbuchel H,et al.Europace.2013 May;15(5):625-51.达比加群说明书30心力衰竭的抗凝治疗备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较1.Rivaroxaban SmPC;2.Dabigatran SmPC;肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定31轻度肾功能不全：CrCI 50-79ml/min中度肾功能不全：CrCI 30-49ml/min重度肾功能不全：CrCI 15-29ml/min 31心力衰竭的抗凝治疗利伐沙班是目前唯一对肾功能不全特定剂量进行验证的NOAC1.Patel MR et al.N Engl J Med.2011;365(1
19、0):883891;2.Granger CB et al.N Engl J Med.2011;365(11):981992;3.Giugliano RP et al.N Engl J Med.2013;369(22):20932104;4.Connolly SJ et al.N Engl J Med.2009;361(12):11391151ROCKET AF1(n=14,264)ARISTOTLE2(n=18,201)ENGAGE 房颤房颤3(n=21,105)RE-LY4(n=18,113)具有肾安全性的特定剂量中度肾功能不全患者比例21%15%19%19%32心力衰竭的抗凝治疗ROCKE
20、T AF 肾功能不全亚组证实：利伐沙班有效降低中度肾功能不全房颤患者卒中 华法林华法林 利伐沙班利伐沙班 15mg ODHR 0.89(95%CI 0.731.08)P=NSHR 0.86(95%CI 0.631.17)P=NSITT人群利伐沙班利伐沙班 15mg&20mg OD有效预防房颤的卒中发生有效预防房颤的卒中发生1.Patel MR et al.N Engl J Med.2011;365(10):883891.2.Fox KA et al.Eur Heart J.2011;32(19):23872394.33心力衰竭的抗凝治疗胃酸减少1胃排空减慢2肠道血流减少3胃肠道内液体量减少4老
21、年人随着年龄的增大，胃壁细胞功能减低，胃酸分泌减少，胃内pH相对升高。需需在酸性环境水解而生在酸性环境水解而生效的前体药物，在老效的前体药物，在老 年人缺乏胃酸时，则年人缺乏胃酸时，则 生物利用度大大降低生物利用度大大降低 老年人由于粘膜与肌肉萎缩，胃的排空减慢，使药物进入小肠延迟研究发现，65岁时肠道血流比年轻人减少50%老年人胃肠道内液体减少使不易溶解的药物如氨苄青霉素、地高辛、甲苯磺丁脲等的吸收减慢老年人胃肠道功能下降，胃黏膜防御修复机制退化海峡药学,2001,02:86-87.中国中西医结合学会虚证与老年医学专业委员会:,2015:3.Gastroenterology.2007 Dec
22、;133(6):1938-47.胃肠道功能下降34心力衰竭的抗凝治疗成分：甲磺酸达比加群酯制剂：胶囊（酒石酸颗粒）酸性环境溶解吸收酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少与达比加群相比，利伐沙班对胃肠道刺激更小成分：利伐沙班制剂：片剂不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内PH变化的影响BLOOD,2012,119(13):3016-3023.J Thromb Thrombolysis(2014)37:217233.Clin Pharmacokinet(2014)53:116.3535心力衰竭的抗凝治疗老年人合并用药多22%的药物不良反应由药物
23、间相互作用引起一项纳入768例社区老年人的研究显示，89.20%的老年人长期服药，平均每人服药（2.882.02）种药物间相互作用22%的药物不良反应是由药物间相互作用引起的中国医院用药评价与分析,2011,11:1053-1054.Crit Rev Oncol Hematol.2003 Nov;48(2):133-43.合并用药多36心力衰竭的抗凝治疗 胺碘酮对利伐沙班的影响很小，肌酐清除率50 ml/min时需谨慎使用 胺碘酮轻度增加达比加群血浆浓度，如果仅存在达比加群与胺碘酮的药物相互作用无需剂量调整 P-gp在药物吸收转运过程(除了利伐沙班外)和肾清除过程中可发生药物相互作用 CYP3
24、A4在利伐沙班和阿派沙班肝清除中可有影响 通过上述两个途径代谢的药物可能会与NOAC产生竞争性影响，从而升高NOAC血浆浓度Europace(2013)15,625651NOACs的药代动力学特点及药物相互作用 达比加群和依度沙班与维拉帕米联用时需减少剂量，或服用时间间隔2小时以上NOACs与维拉帕米NOACs与胺碘酮37心力衰竭的抗凝治疗2015EHRA更新：NOAC与抗心律失常药联用药代动力学特点及药物相互作用禁止合用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价 需调整剂量影响机制达比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班抗心律失常药胺碘酮中度P糖蛋白竞争12-60%无比较数据40%影响
25、微弱地高辛P糖蛋白竞争无影响NA无影响无影响地尔硫卓P糖蛋白竞争弱CYP3A4抑制无影响+40%NA影响微弱决奈达隆P糖蛋白竞争CYP3A4抑制+70100%无比较数据：慎用+85%(减少50%NOAC剂量)适度影响奎尼丁P糖蛋白竞争+53%NA+77%(无标签要求剂量减少)程度增加未知维拉帕米P糖蛋白竞争弱CYP3A4抑制+12180%(减少NOAC剂量且同时服用)NA+53%(SR)(无标签要求剂量减少)影响微弱其他年龄80岁年龄75岁体重60Kg肾功能增加血药浓度增加血药浓度增加血药浓度增加血药浓度#%H.Heidbuchel et al.Europace 2015#：说明书指定剂量从5
26、mg减少到2.5mg，一日两次，如果三个条件都满足：年龄80岁，体重 60Kg，血清肌酐1.5mg/dL%：重量和肾功能调节后年龄无明显影响新指南更新：利伐沙班可与决奈达隆合用38心力衰竭的抗凝治疗禁止合用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价 需调整剂量影响机制达比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班其他心血管药物阿托伐他汀P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制18%NA无影响无影响抗生素克拉霉素红霉素中度P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制+15-20%NA+90%30-54%利福平P糖蛋白/BCRP 和CYP3A4/CYP2J2 诱导剂减66%减54%尽量避免：减35%，但代偿性增加活性代谢
27、物最多减50%抗病毒药物艾滋病毒蛋白酶抑制剂(如利托那韦)P糖蛋白/BCRP竞争或诱导剂；CYP3A4抑制NA大幅度增长NA最多增加153%H.Heidbuchel et al.Europace 2015 2015EHRA更新：NOAC与其他药物联用药代动力学特点及药物相互作用39心力衰竭的抗凝治疗禁止合用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价 需调整剂量影响机制达比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班抗菌药氟康唑中度CYP3A4抑制NANANA+42%伊曲康唑；IL酮康唑。泊沙康唑；伏立康唑强效P糖蛋白竞争CYP3A4抑制+140-150%100%+87-95%最多+160%免疫抑
28、制剂环孢霉素；他克莫司P糖蛋白竞争NANA+73%NA消炎药萘普生P糖蛋白竞争NA+55%无影响NA抗酸剂H2B；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物胃肠吸收减12-30%无影响无影响无影响其他卡马西平*；苯巴比妥*；苯妥英*；圣约翰麦汁*P糖蛋白/BCRP 和CYP3A4/CYP2J2 诱导剂减66%减54%减33%最多减50%H.Heidbuchel et al.Europace 2015*：一些相互作用导致NOAC血浆水平减少2015EHRA更新：NOAC与其他药物联用药代动力学特点及药物相互作用40心力衰竭的抗凝治疗老年记忆力减退，超过50%有漏服现象 一项纳入3586例60岁以上老年患者的调查
29、问卷显示，93.23%的老年人从未采取过任何措施提醒自己服药，56.3%的老年人有“漏服”药物现象忘记服药中国医院药学杂志,2007,05:646-648.依从性不佳41心力衰竭的抗凝治疗加拿大真实世界数据：利伐沙班停止服药、漏服、用药错误比例低于其他OAC加拿大一项全国抽样调查，纳入266例患者及178名医生，目的是评估真实世界中口服抗凝药预防卒中患者及医生的价值观、依从性及经验利伐沙班服药次数错误比例低于其他利伐沙班服药次数错误比例低于其他OAC阿哌沙班及达比加群正确服药次数：2次/d；华法林及利伐沙班正确服药次数：1次/dP=0.008P=0.001Andrade JG,et al.Can J Cardiol.2016 Jun;32(6):747-53.42心力衰竭的抗凝治疗43心力衰竭的抗凝治疗
