1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三十年来晚期非小细胞肺癌的治疗成果三十年来晚期非小细胞肺癌的治疗成果I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30for patients independent of histology200920082007199819951990s1970s1950sMST(months)
2、BSCCis monotherapyPt/VP-16Pt/DocPt/PacPt/GemPt/NVB10.9(GC)v.12.6,HR=0.84 JMDB Adeno.Cis/PemNon-squamousPac/Cb/Avastin10.3 v.12.3,HR=0.79 20.4 v.17.6NVB/Cis/Erbitux10.1 v.11.3,HR=0.87113.1 v.13.6,HR=0.9317.4 v.28.2,HR=0.46Gem/Cis/AvastinEGFR-TKIs12.5 v.18.1,HR=0.66All Adeno.13.6 v.27.2,HR=0.48Mutatio
3、ns 15.6 v.29.2,HR=0.48ex19CM Tsai 2009文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PI3KMAPKAktmTORSTAT 3/5Grb-2RasRafMEKATPAnti-EGFR AbsCetuximab,Panitumumab,Matuzumab,h-R3,MDX-447Anti-HER1,HER2,HER4 TKIsGefitinib,Erlotinib,BIBW-2992,PKI-166,GW-572016,CI-1033,AEE788RAS farnesyltransferase inhibitorsMMS214
4、662,R115777,SCH66336RAF inhibitorsSorafenib,L-779450MEK inhibitorsCI-1040,U-0126mTOR inhibitorsTemsirolimus,RAD001ATPSOS表皮生长因子受体讯息传递的生物标记与抑制剂表皮生长因子受体讯息传递的生物标记与抑制剂 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肺腺癌的表皮生长因子受体突变肺腺癌的表皮生长因子受体突变 Response Rate vs.Clinical BackgroundClinical Background vs.EGFR Mutat
5、ionsEGFR mutation(%)RR(%)AsianNon-AsianFemaleMaleNeverEverAdenoNon-AdenoAsianNon-AsianFemaleMaleNeverEverAdenoNon-AdenoMitsudomi,IJCO,2006文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。T854AL747SD761Y敏感性突变敏感性突变Sharma,et al.Nat Rev Cancer 2007生长因子受体易瑞沙与特罗凯的敏感性突变生长因子受体易瑞沙与特罗凯的敏感性突变抗药抗药性突变性突变文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿
6、模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。GefitinibGefitinibBSCErlotinibBSCGefitinib27601040428BSCDocetaxelDocetaxelPemetrexed01530456075Docetaxel11760271040428文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BR.21 versus ISEL 以安慰剂为对照组的研究以安慰剂为对照组的研究Favours EGFR TKIFavours placeboHR0.400.600.801.001.20特罗凯特罗凯 Erlotinib(BR.21)130%re
7、duction in risk of deathp=0.001易瑞沙易瑞沙 Gefitinib(ISEL)211%reduction in risk of deathNot significant1Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353:123322Thatcher N,et al.Lancet 2005;366:152737文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。何以何以易瑞沙失易瑞沙失败败?BR21 vs ISEL病人选择与纳入条件病人选择与纳入条件Criteria for inclusion in ISEL a
8、nd BR21 clinical trialsISEL:development of progressive disease within 90 days of the preceding round of chemotherapy(early relapse)BR21:no selection for early relapse文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。GefitinibGefitinibBSCErlotinibBSCGefitinib27601040428BSCDocetaxelDocetaxelPemetrexed01530456075
9、Docetaxel11760271040428文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BR.21 and ISEL对照组群的存活曲线显示它对照组群的存活曲线显示它们们是相似的组群是相似的组群Proportion surviving1.00.80.60.40.200246810121416182022242628Time(months)Placebo(BR.21)1Placebo(ISEL)21Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353:123322Thatcher N,et al.Lancet 2005;366:1527
10、37文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物剂量药物剂量何以何以易瑞沙失易瑞沙失败败?BR21 vs ISEL文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。易瑞沙易瑞沙 与与 特罗凯特罗凯 结构相似，活性不同结构相似，活性不同?易瑞沙与特罗凯易瑞沙与特罗凯结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同，其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。Erlotinib GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW 429.2 MW 446.9特罗凯文档仅供参考，不能作为
11、科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。cLogP=3.30cLogP=3.87Erlotinib GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW 429.2 MW 446.9易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍 特罗凯文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要代谢产物的活性不同主要代谢产物的活性不同Li J,et al.Clin Cancer Res 2007;13:37317McKillop D,et al.Xenobiotica 2006;36:2939OSI-420Desmethyl-
12、gefitinibActivity in cells=Erlotinib 10%of gefitinibActivity in xenograft models=ErlotinibMinimalGefitinibCIFNONHNOONHOONHDesmethyl-gefitinibErlotinibOOOONHNNOSI-420HMW 429.2 MW 446.9特罗凯文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Cmax(ng/mL)AUC024(nghour/L)2,5002,0001,5001,000500045,00040,00035,00030,000
13、25,00020,00015,00010,0005,0000药物动力学比较药物动力学比较(每日剂量每日剂量)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Paez,Science 2004A549 H1666 H3255Gefitinib(1.0 M)-+-+-+PARP -tubulin -116 kDa-89 kDaGefitinib induces apoptosis in the H3255表皮生长因子受体表皮生长因子受体 L858R突变对突变对 EGFR-TKI 较野生型敏感较野生型敏感文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站
14、或本人删除。0.0235 0.0000非小细胞肺癌细胞株的生物特性非小细胞肺癌细胞株的生物特性 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。非小细胞肺癌细胞株非小细胞肺癌细胞株：EGFR 基因突变与药物敏感性基因突变与药物敏感性 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。侵犯脑膜对特罗凯具有抗性之肺癌细胞对易瑞沙敏感侵犯脑膜对特罗凯具有抗性之肺癌细胞对易瑞沙敏感 EGFREGFR突变之角色突变之角色 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFREGFR突变对突变对上皮生长因子受体嗜酪
15、酸塩抑制剂之敏感上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感性与抗药性的影响性与抗药性的影响(一一)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Gefitinib(mean conc.)Erlotinib(median conc.)225 mg/day 0.16g/ml(0.03-0.32)0.358mol/L300 mg/day0.24g/ml1000 mg/day1.1 g/ml150 mg/day1.26 0.62g/ml(0.33-2.64)2.9mol/LCosta,JCO,26:1182,2008EGFREGFR突变对突变对上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之
16、敏感上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感性与抗药性的影响性与抗药性的影响(二二)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Costa,JCO,26:1182,2008EGFREGFR突变对突变对上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感性与抗药性的影响性与抗药性的影响(二二)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。克服克服T790M抗药性药物之研究抗药性药物之研究 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。易瑞沙易瑞沙与与特罗凯：副作用表列特罗凯：副作用表
17、列 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。易瑞沙与特罗凯做为晚期非小细胞肺癌易瑞沙与特罗凯做为晚期非小细胞肺癌后线治疗的比较后线治疗的比较 逆溯性配对研究逆溯性配对研究Sungkyunkwan University,School of MedicineSamsung Medical CenterMyung-Ju Ahn,M.D.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CharacteristicsGefitinib(N=174)Erlotinib(N=174)P-valueAgeMedian(Range)58.0(2
18、5.0-87.0)59.0(20.0-82.0)60 years100100NA 60 years7474SexMale111111NAFemale6363ECOG0-1116116NA 25858Histology Adenocarcinoma125125NANon-adenoca.4949No of prior chemo2145145NA 2 2/18 2nd stage:additional 25 ptsRANDOMIZATIONGefitinib250mg/d Q4wKsErlotinib150mg/d Q4wksREEVALUAT IONREEVALUAT IONUntilDise
19、ase progression orIntolerable toxicities4 weeks8 weeksAt least 2 of 3l Adenoca.l Femalel Never smokerorEGFR mutant文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。病患基本资料病患基本资料 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肿瘤反应肿瘤反应 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。整体与无恶化存活曲线整体与无恶化存活曲线Median follow-up duration:1
20、1.5 months(range,6.7-20.8)Median(95%CI)20.4 months(8.8-32.0)4.8 months(2.7-6.9)GefitinibErlotinibPFS by Treatment P=0.167Median PFS(95%CI)4.9 months(1.5-8.3)3.1 months(0.0-6.4)OS and PFSOSPFS文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。毒性副作用毒性副作用 GefitinibErlotinib Toxicity gradeToxicity grade123Total123T
21、otal P valueSkin rash25(52.1)4(8.3)1(2.1)30(62.5)14(29.2)16(33.3)5(10.4)35(72.9)0.003Dry skin8(16.7)0(0)-8(16.7)9(18.8)1(2.1)-10(20.9)0.733Paronychia4(8.3)1(2.1)-5(10.4)4(8.3)0(0)-4(8.3)0.767Diarrhea8(16.7)8(16.7)-16(33.4)14(29.2)3(6.3)-17(35.5)0.238Mucositis1(2.1)2(4.2)-3(6.3)4(8.3)1(2.1)-5(10.4)0.
22、300Fatigue0(0)0(0)-0(0)5(10.4)3(3.1)-8(16.7)0.027Anorexia7(14.6)0(0)-7(14.6)4(8.3)1(2.1)-5(10.4)0.587Alopecia3(6.3)-3(6.3)1(2.1)-1(2.1)0.463Neuropathy2(4.2)2(4.2)-4(8.4)3(6.3)0(0)-3(6.3)0.414Infection-1(2.1)1(2.1)-1(2.1)1(2.1)1.000ILD-Except 3 mortalities from pneumonia.(2 of gefitinib and 1 of erlo
23、tinib)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。表皮生长因子受体突变患者的表皮生长因子受体突变患者的临床后果临床后果L Paz-Ares,et al.ESMO/ECCO Berlin 2009J Cell Mol Med 2010 14:51-69 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Reports identified from broad literature search(n=564)Studies retained for full paper review(n=175)Studies identifi
24、ed from ASCO 20089 search(+n=42)Excluded based on abstract or title:no clinical data related to question(-n=431)Excluded(n=121)PFS/TTP/n not reported for pts with mutations(n=96)EGFR-TKIs given sequentially or as maintenance or adjuvant therapy(n=10)Data duplicated in another publication(n=15)Studie
25、s included(n=54)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。资料搜集策略摘要资料搜集策略摘要ErlotinibGefitinibChemotherapyPts treated in any line;n3651,069375Pts treatedin first-line setting57%57%95%Total number of patients=1,809(65%treated in first-line setting)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。个别研究之疾病无恶化期个别研究之疾病无
26、恶化期 90%accuracy intervals(any line of therapy)ErlotinibGefitinibChemotherapy文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Pooled median PFS(95%accuracy interval)13.2(12.014.7)9.8(9.210.4)5.9(5.36.5)Permutation test for estimated pooled median PFS(1,000 iterations)EGFR TKI vs chemotherapy p=0.000(two-sided)
27、Erlotinib N=365(2/12)Gefitinib N=1069(19/39)Chemotherapy N=375Pooled studies表皮生长因子受体突变阳性表皮生长因子受体突变阳性各种治疗疗效各种治疗疗效 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SATURN 研究設計研究設計 Stratification factors:lEGFR IHC(positive vs negative vs indeterminate)lStage(IIIB vs IV)lECOG PS(0 vs 1)lCT regimen(cis/gem vs carb
28、o/doc vs others)lSmoking history(current vs former vs never)lRegion1:1Chemonave advanced NSCLCn=1,949Non-PDn=8894 cycles of 1st-line platinum-based doublet*PlaceboPDErlotinib150mg/dayPDMandatory tumour sampling*Cisplatin/paclitaxel;cisplatin/gemcitabine;cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine;carb
29、oplatin/gemcitabine;carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxelEGFR=epidermal growth factor receptor;IHC=immunohistochemistryCo-primary endpoints:lPFS in all patientslPFS in patients with EGFR IHC+tumoursSecondary endpoints:lOverall survival(OS)in all patients and those with EGFR IHC+tumours,OS and
30、 PFS in EGFR IHC tumours;biomarker analyses;safety;time to symptom progression;quality of life(QoL)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。晚期非小细胞肺癌含铂两药方案后以易瑞沙治疗或晚期非小细胞肺癌含铂两药方案后以易瑞沙治疗或持续化疗之随机第三相研究持续化疗之随机第三相研究:WJTOG:WJTOG试验结果试验结果 LBA#8012文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。全全 部部 肺腺癌肺腺癌 WJTOG 0203-OS
31、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。非鳞状细胞癌非鳞状细胞癌 SATURN-OS全全 部部 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。WJTOG0203:整体存活整体存活依临床特质之亚群分析依临床特质之亚群分析文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0.40.60.81.01.2FavourserlotinibFavoursplaceboHRMaleFemaleCaucasianAsianAdenocarcinomaSquamous-cellNever smokerFormer
32、smokerCurrent smokerHR(95%CI)n0.88(0.741.05)6590.64(0.460.91)2300.86(0.731.01)7460.66(0.421.05)1310.77(0.610.97)4030.86(0.681.10)3600.69(0.451.05)1520.75(0.561.00)2440.88(0.721.08)493All0.81(0.700.95)889SATURN:整体存活整体存活依临床特质之亚群分析依临床特质之亚群分析文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SATURN:疾病无恶化期疾病无恶化期 (野生
33、型野生型 vs.)Log-rank p=0.0148HR=0.76(0.600.95)1.00.80.60.40.20Time(weeks)0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88Erlotinib(n=166)Placebo(n=193)PFS probabilityLog-rank p=0.0185HR=0.78(0.630.96)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当
34、之处，请联系网站或本人删除。Total:1122Female45%Never/light smoker53%Adenocarcinoma77%Stage IV79%Chemo-naive41%GefitinibErlotinib*PN715407ORR34.4%35.6%0.68DCR58.9%65.6%0.02PFS3.6 m4.6 m*Erlotinib group:more male,smoker and non-adeno.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一非小细胞肺癌具有表皮生长一非小细胞肺癌具有表皮生长因子受体突变因子受体突变*并合并脑
35、膜转移并合并脑膜转移病例以高剂量易瑞沙治疗的病例以高剂量易瑞沙治疗的反应与抗药性反应与抗药性 Pasi A.Janne and Bruce E.Johnson JCO 200612/200409/2004*Exon 19 deletion,IC50:10-50 nM.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。特罗凯对初期对易瑞沙有疗效之肺腺癌并有脑特罗凯对初期对易瑞沙有疗效之肺腺癌并有脑部与脑膜转移患者的疗效部与脑膜转移患者的疗效Katayama,et al.JTO 2009文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Res
36、ponse to erlotinib based on RECIST(N=24)以特罗凯治疗易瑞沙治疗后失败的非小细胞以特罗凯治疗易瑞沙治疗后失败的非小细胞肺癌的第二相研究肺癌的第二相研究Shih et al,WCLC 2007文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。07/13/200610/09/2006Intracranial lesions:minimal response特罗凯用于易瑞沙治疗恶化之后特罗凯用于易瑞沙治疗恶化之后文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。200802/12-25Erlotinib文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
