1、第三章第三章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性第一节第一节 概概 述述 药物制剂的稳定性是指药物制剂从生产到药物制剂的稳定性是指药物制剂从生产到使用，在规定的时间内保持其有效性与安使用，在规定的时间内保持其有效性与安全性的能力。全性的能力。安全性、有效性与稳定性是药物制剂的基安全性、有效性与稳定性是药物制剂的基本质量特征。本质量特征。一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。以及安全有效具有重要
2、的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。须重视药物制剂稳定性的研究。药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。稳定性、生物稳定性三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物
3、颗粒结块、物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。污染，而使产品变质、腐败。二、药物制剂稳定性的研究范围二、药物制剂稳定性的研究范围一、药物制剂变质的途径一、药物制剂变质的途径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧第二节第二节 影响药物制剂稳定性的因素
4、影响药物制剂稳定性的因素及稳定化措施及稳定化措施（一）水解（一）水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在含有酯键药物的水溶液，在H+或或OH-或广义酸碱或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使易于进攻酰基
5、上的碳原子，而使酰酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反反应，使反应进行完全。应进行完全。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。羟苯甲酯类也有水解的可能。酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭下降，有些酯类药物灭菌后菌后pH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样
6、，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。也属此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解（1 1）氯霉素）氯霉素+CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOC
7、HCl2CH2OHO2Nl氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH 6，最稳定；最稳定；lpH8，水解加速，水解加速。脱氯的水解作用脱氯的水解作用温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光暴露于日光下，变成黄色沉淀。下，变成黄色沉淀。（1 1）氯霉素）氯
8、霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。还原和缩合反应产生的。青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在内酰胺环，在H+或或OH-影响下，很易裂影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。与碱中都易水解失效。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头
9、孢菌素类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。故不易水解。（3 3）巴比妥类）巴比妥类阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用的降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解OOHONH
10、2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即
11、使被氧化极少量，亦会色泽或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。至成为废品。（二）氧化（二）氧化这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物2.2.烯醇类烯醇类维生素维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经
12、水解为抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。芳胺类芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。林、安乃近。噻嗪类噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些异
13、丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳含有碳-碳双键的药物碳双键的药物如维生素如维生素A或或D的氧的氧化，是典型的游离基链式反应。化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。对他们的影响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物1.1.异构化异构化异 构 化 一 般 分异 构 化 一 般 分 光 学 异 构光 学 异 构 (o p t i c a l isomerization)和和几何异构几何异构(geometric isom
14、erization)二种。二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。没有活性。（三）其他反应（三）其他反应光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)和和差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有只有50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一
15、级反应。经动力学研究系一级反应。（1 1）光学异构化）光学异构化差向异构化指具有多个不对称碳原子上的差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在件下，在4位上碳原子出现差向异构形成位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性芸香碱在碱性pH时，时，-碳原子也存在差向碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁活性较低的麦角
16、袂春宁(ergometrinine)。（1 1）光学异构化）光学异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素异构体的生理活性有差别。维生素A的活的活性形式是全反式性形式是全反式(all-trans)。在多种维生。在多种维生素制剂中，维生素素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异除了氧化外，还可异构化，在构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。构体的活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。分子。已经证明氨
17、苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。青霉素产生过敏反应。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。定时间内稳定。2.2.聚合聚合(polymerization)对氨基水杨酸钠
18、在光、热、水分存在的条件对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。3.3.脱羧脱羧二、影响药物制剂稳定性的主要因素二
19、、影响药物制剂稳定性的主要因素制备任何一种制剂，由于处方的组成对制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。响易于水解药物的稳定性。（一）处方因素（一）处方因素 1 1pHpH值值 的影响的影响:专属酸碱催化专属酸碱催化 pHpH值较低值较低 主要是主要是H H+催化催化 pHpH值较高值较高 主要是主要是OHOH-催化催化 pHpH值中等值中等 H H
20、+与与OHOH-共同催化或与共同催化或与pHpH值无关。值无关。盐酸普鲁卡因水解速度与盐酸普鲁卡因水解速度与pHpH值的关系值的关系溶液的溶液的pHpH值值 水解水解10%10%的时间（日）的时间（日）5.0 2800 5.5 900 6.0 280 6.5 90 7.0 28 能够反映水解反应速度与能够反映水解反应速度与pHpH的关系图叫的关系图叫pH-pH-速度图。速度图。pH-pH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V V型图型图，另一种呈，另一种呈S S型。型。pH-pH-速度曲线图最低点对应的速度曲线图最低点对应的横坐标，即为最稳定横坐标，即为最稳定pHpH值，以值，以
21、pHpHm m表示。表示。（V型）（S型）药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰
22、氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH 药物的药物的氧化反应氧化反应也受溶液的也受溶液的pHpH值影响。值影响。pHpH值值较低较低溶液较溶液较稳定稳定，pHpH值增大有利于氧化反应进行。值增大有利于氧化反应进行。氧化氧化还原反应的难易程度取决于氧化还原反应的难易程度取决于氧化还原电势。还原电势。降低降低溶液的溶液的pHpH值，氧化值，氧化还原电位还原电位增加增加，使得氧化反应，使得氧化反应难以难以进行；进行；增加增加溶液的溶液的pHpH值，氧化值，氧化还原电位还原电位减小减小，使得氧化反应
23、，使得氧化反应易于易于进行。进行。例：例：如维生素如维生素B B1 1于于120120热压灭菌热压灭菌3030分钟，在分钟，在pH3.5pH3.5时几乎时几乎无变化，在无变化，在pH5.3pH5.3时分解时分解20%20%，在，在pH6.3pH6.3时分解时分解50%50%。2.广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。盐均为广义的酸碱。要注意它们对药物的催化作用，应尽量选用没要注意它们对药物的催化作用，应尽量选用没有催化作
24、用的缓冲系统或低浓度缓冲液有催化作用的缓冲系统或低浓度缓冲液对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。注射液等。3.溶剂的影响溶剂的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：种影响可
25、用下式说明：式中，式中，k降解速度常数；降解速度常数；ko溶液无限稀溶液无限稀(=0)时的时的速度常数；速度常数；离子强度；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的溶液中药物所带的电荷。以电荷。以lgk对对1/2 作图可得一直线，其斜率为作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到外推到=0可求得可求得ko。4.离子强度的影响离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/2离子强度对反速度的影响离子强度对反速度的影响lg k-lg k0相同电荷相同电荷,，k k,相反电荷相反电荷,，k k,（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响 一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定一些容易水解
26、的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的的十二烷基硫酸钠溶液中，十二烷基硫酸钠溶液中，30 C时的时的t1/2增加到增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障屏障”，阻止阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂
27、有时使某些药物分解速度但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温反而加快，如吐温80（聚山梨酯（聚山梨酯80）可使维生素）可使维生素D稳定性下降。稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。定性与制剂处方的基质有关。氢化可的松软膏如用氢化可的松软膏如用聚乙二醇聚乙二醇做基质，聚做基质，聚乙二醇能促进氢化可的松的分解，因此其乙二醇能促进氢化可的松的分解，因此其有效期只有有效期只有6个月；如
28、果用凡士林、液状个月；如果用凡士林、液状石蜡做基质，其有效期可延长至石蜡做基质，其有效期可延长至24个月。个月。维生素维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度，使乙酰水
29、杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。影响较小的滑石粉或硬脂酸。外界因素外界因素二、外界因素二、外界因素温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品（一）温度的影响（一）温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。根据一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每
30、升高规则，温度每升高10 C，反应速度，反应速度约增加约增加24倍。倍。不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响，温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提提出的方程，定量地描述了温度与反应速度之间出的方程，定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。1.阿仑尼乌斯（阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学度更为显著
31、，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。反应速率增大。Arrhenius经验公式：经验公式：k=Ae-E/RT 式中式中,A频率因子；频率因子；E为活化能；为活化能；R为气体常数。为气体常数。K是速度常数是速度常数 上式取对数形式为：上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA 或：或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)温度升高，导致反应的活化分子数明显增加，温度升高，导致反应的活化分子数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。活化能越大的反应，其反应速率增加得越多
32、。药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时
33、产品要低温贮存，冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。以保证产品质量。光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫产生分解的反应叫光化降解光化降解，其速度与系统的温，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质光敏感物质。硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品硝普钠是一种
34、强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用的水溶液用100 C或或115 C灭菌灭菌20分钟，都很分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分钟就分解分解13.5%，颜色也开始变化，同时，颜色也开始变化，同时pH下降。下降。室内光线条件下，本品半衰期为室内光线条件下，本品半衰期为4小时。小时。（二）光线的影响（二）光线的影响光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有
35、一定的关系，如与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感分子中有双键的药物，一般对光敏感。对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。纸，避光贮存。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能无论是水解反应，还是
36、氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为仅为47%，如果在相对湿度（，如果在相对湿度（RH%）75%的条件的条件下，放置下，放置24小时，可吸收水分约小时，可吸收水分约20%，同时粉末，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在在1%左右，水分含
37、量越高分解越快。左右，水分含量越高分解越快。（三）湿度和水分的影响（三）湿度和水分的影响大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0 C为为10.19ml/L，25 C为为5.75ml/L，50 C为为3.85ml/L。100 C水中几乎就没水中几乎就没有氧存在。有氧存在。在药物容器空间的空气中，也存在着一在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。接触的机会。
38、（四）空气（四）空气（氧氧）的影响）的影响对于液体制剂：在溶液中和容器空间通对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。中的空气，但一定要充分通气。对于固体药物，除通惰性气体外，也可对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。采取真空包装。药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂。因此还必须加入抗氧剂。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主
39、药免遭氧化，在此过程中抗氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。中其本身不被消耗。抗氧剂抗氧剂抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂 亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO30.10.2 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO30.10.2 焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O50.10.2 甲醛合亚硫酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO30.1
40、硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O30.1 硫脲硫脲0.050.1 维生素维生素C0.2 半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05 蛋氨酸蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.050.1 硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005 硫代甘油硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂 叔丁基对羟基茴香叔丁基对羟基茴香 醚醚(BHA)0.0050.02来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。中使用的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对
41、微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素的铜能使维生素C氧化速度增大氧化速度增大10 000倍。机理主倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。度。解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸
42、盐类抗氧剂联合应用，加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。效果更佳。（五）金属离子的影响（五）金属离子的影响包装设计的目的：包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；水汽及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。橡胶及一些金属。（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响玻璃玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为
43、目前应用最多的一类容能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。包装材料包装材料塑料塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。药用包装塑料应选用无毒塑料制
44、品。但塑料容器也存在三个问题：但塑料容器也存在三个问题：透气性、透气性、透湿性、吸着性。透湿性、吸着性。包装材料包装材料三、药物制剂稳定化的其他方法三、药物制剂稳定化的其他方法（一）防止药物制剂水解的稳定化方法（一）防止药物制剂水解的稳定化方法 1、调节、调节pH 2、控制温度、控制温度 3、选用适当溶剂、选用适当溶剂 4、添加稳定剂、添加稳定剂 5、降低溶解度、降低溶解度 6、制成固体制剂、制成固体制剂（一）防止药物水解的方法（一）防止药物水解的方法1.1.调节调节pH pH 1 1）通过实验或查阅文献得知某药物）通过实验或查阅文献得知某药物最稳定的最稳定的pHpH值范围值范围，然后用适当的
45、酸碱或缓冲剂调节然后用适当的酸碱或缓冲剂调节pHpH值至最适当的范围，值至最适当的范围，pHpH值的调节常用值的调节常用盐酸盐酸或或氢氧化钠。氢氧化钠。2 2）为了不再引入其他离子而影响药液成分，生产上常用）为了不再引入其他离子而影响药液成分，生产上常用与药物本身相同的酸或碱与药物本身相同的酸或碱，如硫酸卡那霉素用硫酸来，如硫酸卡那霉素用硫酸来调节，氨茶碱用乙二胺来调节等。调节，氨茶碱用乙二胺来调节等。3 3）为了保持药液的）为了保持药液的pHpH值不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸值不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节。及其盐类组成的缓冲系统来调节。4 4）pHpH值的调节要同
46、时考虑值的调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效稳定性、溶解度和药效三个方三个方面。面。如：如：大部分生物碱大部分生物碱在在偏酸性偏酸性溶液中比较稳定，将生物溶液中比较稳定，将生物碱制成碱制成注射剂注射剂时常将时常将pHpH调节在调节在偏酸偏酸范围；范围；制成制成滴眼剂滴眼剂时，就应调节时，就应调节pHpH在偏在偏中性范围中性范围，以减少刺，以减少刺激性，提高药效。激性，提高药效。2.2.控制温度控制温度 药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制定合操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制定合理的工艺条
47、件。理的工艺条件。1 1）保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度或缩短）保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度或缩短灭菌时间。灭菌时间。2 2）某些对热特别敏感的药物，（抗生素、生物制品）某些对热特别敏感的药物，（抗生素、生物制品）要根据药物的性质，设计处方和生产工艺。要根据药物的性质，设计处方和生产工艺。3.3.改变溶剂或控制水分改变溶剂或控制水分1 1）对于易水解的药物制成液体药剂时，可部分或全部）对于易水解的药物制成液体药剂时，可部分或全部选用非水溶剂，以减少药物的降解速度。选用非水溶剂，以减少药物的降解速度。如：苯巴比妥钠注射液采用丙二醇和水的混合溶剂来制备，可如：苯巴比妥钠注射液采用丙二
48、醇和水的混合溶剂来制备，可大大增加苯巴比妥钠注射液的稳定性。大大增加苯巴比妥钠注射液的稳定性。2 2）对于含有易水解药物的固体制剂来说，应严格控制）对于含有易水解药物的固体制剂来说，应严格控制制剂的水分含量，还可以通过改进工艺，减少与水分制剂的水分含量，还可以通过改进工艺，减少与水分接触的时间。接触的时间。如：采用干法制粒、流化喷雾制粒代替湿法制粒，可提高易水如：采用干法制粒、流化喷雾制粒代替湿法制粒，可提高易水解药物片剂的稳定性。解药物片剂的稳定性。4.4.降低药物的溶解度降低药物的溶解度易水解药物制成难溶性盐或酯，可以提高其稳定性。易水解药物制成难溶性盐或酯，可以提高其稳定性。如：如：1
49、1）青霉素）青霉素G G钾盐，其衍生物为溶解小的普鲁卡因青霉素钾盐，其衍生物为溶解小的普鲁卡因青霉素G G（水（水中溶解度为中溶解度为1:2501:250），制成混悬剂，稳定性显著提高，同时又减），制成混悬剂，稳定性显著提高，同时又减少了注射部位的疼痛感。少了注射部位的疼痛感。2 2）红霉素与乙基琥珀酸形成红霉素乙基琥珀酸酯，稳定性增）红霉素与乙基琥珀酸形成红霉素乙基琥珀酸酯，稳定性增加，耐酸性增强，可口服。加，耐酸性增强，可口服。5.5.制成固体制剂制成固体制剂 在水溶液中易水解的药品，可考虑制成固体制剂。在水溶液中易水解的药品，可考虑制成固体制剂。供口服的可做成片剂、胶囊剂、颗粒剂等，供注
50、射供口服的可做成片剂、胶囊剂、颗粒剂等，供注射用的可做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。用的可做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。如：青霉素钾盐极易水解，故将其制成注射用无菌粉如：青霉素钾盐极易水解，故将其制成注射用无菌粉末供临床使用。末供临床使用。（二）防止药物制剂氧化的稳定化方法（二）防止药物制剂氧化的稳定化方法1.1.减少与空气的接触减少与空气的接触 防止药物氧化的根本措施防止药物氧化的根本措施 ：除去氧除去氧或或减少与空气中的氧减少与空气中的氧接触的机会。接触的机会。1 1）一般可在容器中充入）一般可在容器中充入N2N2或或CO2CO2，驱赶容器中的氧，使容，驱赶容器中的氧，使
