1、2004200020122012KDIGOKDIGOFor For GlomerulonGlomerulonephritisephritis .2012;2:139-274 .2012;2:139-274 首个关于肾小球肾炎的指南首个关于肾小球肾炎的指南2010NICENICE23234 4141414147 7333340402 2v轻微的肾小球病变轻微的肾小球病变v肾小球局灶型性病变肾小球局灶型性病变v肾小球基底膜增厚性肾小球基底膜增厚性病变病变v肾小球系膜增生性病肾小球系膜增生性病变变v毛细血管内增生性肾毛细血管内增生性肾小球病变小球病变v肾小球系膜结节状硬肾小球系膜结节状硬化性病变化性
2、病变v肾小球膜增生性病变肾小球膜增生性病变v新月体性肾小球病变新月体性肾小球病变v肾小球硬化性疾病肾小球硬化性疾病微小病变肾病的治疗微小病变肾病的治疗主要内容主要内容特发性局灶节段性肾小球硬化的治疗特发性局灶节段性肾小球硬化的治疗膜增生性肾病的治疗膜增生性肾病的治疗特发性膜性肾病的治疗特发性膜性肾病的治疗肾病的治疗肾病的治疗5.1.1：推荐糖皮质激素作为肾病综合征患者的初始治疗。（1C）5.1.2：建议泼尼松或泼尼松龙每日顿服1（最大剂量80），或者隔日顿服2（最大剂量120）。（2C）5.1.3：如果能耐受，达到完全缓解的患者，建议起始的大剂量糖皮质激素维持至少4周；未达到完全缓解的患者，建
3、议起始的大剂量糖皮质激素维持不超过16周。（2C）5.1.4：达到缓解的患者，建议糖皮质激素在缓解后的6个月内缓慢减量。（2D）5.1.5：使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松），建议口服环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂，见频繁复发的讨论部分。（2D）5.1.6：对非频繁复发患者，建议使用5.1.2、5.1.3、5.1.4推荐的相同起始剂量和维持时间的糖皮质激素。（2D）G,.,.2012;2:139-274.王海燕，肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社.5.2.1：建议口服环磷酰胺22.5(d)，共8周.（2C）5.2.2：使用环
4、磷酰胺后仍复发和希望保留生育能力的患者，建议使用钙调磷酸酶抑制剂环孢素A 35(d)或他克莫司0.050.10(d)，分两次口服治疗12年。（2C)5.2.3：对于不能耐受糖皮质激素、环磷酰胺和钙调磷酸酶抑制剂的患者，建议使用霉酚酸酯每次500-1000，每日2次，共12年。（2D）G,.,.2012;2:139-274.王海燕，肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社.*激素抵抗型：泼尼松 1 或隔日2治疗16周失败5.3.1：对糖皮质激素抵抗型患者进行再评估，以寻找肾病综合征的其他病因。（未分级）G,.,.2012;2:139-274.王海燕，肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社.5.4.
5、1：如果有适应证，建议伴发的患者接受肾脏替代治疗，但需同时应用糖皮质激素治疗，方案同初发的。（2D）5.4.2：初发肾病综合征，建议无需使用他汀类药物治疗高脂血症，正常血压患者无需使用和来减少尿蛋白（2D）G,.,.2012;2:139-274.王海燕，肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社.初发MCD泼尼松或泼尼松龙:（2C）1mg/kg/d,Max:80mg/d，or 隔日 2mg/kg/d，Max：120mg/d糖皮质激素起始治疗（1C）大剂量激素维持4周（2C）大剂量激素维持16周（2C）完全缓解未完全缓解对糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者6个月内激素缓慢减量FR
6、/SD MCD复发CTx：口服2-2.5mg/kg/d，如耐受，治疗8周（2C）希望保留生育能力的患者CNI：（2C）环孢素A：3-5mg/kg/d,bid他克莫司：0.05-0.10mg/kg/d,bid稳定3个月后，逐渐减量之维持缓解的最低剂量，维持1-2年（2C）缓解对激素，CTxCTx，CNICNI不能耐受MMF：500-1000mg，bid，1-2年（2D）激素抵抗型MCDMCD重复肾活检评估（未分级）（2D2D）非频繁复发型MCD（2D）完全缓解未缓解CTx治疗复发的患者v是儿童最常见的病因，在成人中占10%15%v超过50%的成人患者可出现复发，约1/3的患者可能频繁复发或者激素
7、依赖v约有10%的成人患者为激素抵抗型，即正规激素治疗16周无效 G,.,.2012;2:139-274v恶性肿瘤 v霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 v白血病 v感染 v梅毒 v艾滋病毒 v结核病 v埃利希氏体病v支原体 v过敏 v食品和环境过敏原v药物 v锂制剂 v5-氨基水杨酸（5）v双膦酸盐 v氨苄青霉素 v青霉胺 v免疫接种研究提示，未治的肾病综合征与高脂血症引起的动脉粥样硬化加速、感染及血栓栓塞事件明显相关的治疗目标是获得临床缓解，即降低尿蛋白至0.3 G,.,.2012;2:139-274v成人患者建议激素治疗的证据质量低，建议主要依据在儿童中的证据外推而来v激素的剂量及疗程也仅依据
8、低质量的临床证据v儿童患者对激素非常敏感，成人中约80%的患者经激素治疗缓解v部分成人患者对激素反应缓慢，10-25%患者3-4个月后出现效果v激素相关不良反应是临床寻求新型无/减激素方案的重要动力v向心性肥胖（如满月脸、水牛背）、骨质疏松风险（如股骨头坏死）、糖脂代谢紊乱（如糖尿病）、感染风险、精神疾病等 G,.,.2012;2:139-274.1986;97:18-2628例患者，随机给予安慰剂或强的松治疗，共2个月。强的松：每隔一天125强的松治疗随访中蛋白尿1g的患者比例(%)安慰剂“不同于儿童患者，在成人MCD患者中缺乏良好设计的RCTs”KDIGO MCD指南v一些小规模证据探索了
9、无/减激素方案在治疗中的价值方案评价环磷酰胺用于初发患者和患者的缓解率与激素相似环磷酰胺多种毒性反应：骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎、性腺抑制、恶性肿瘤环孢素低质量证据提示环孢素用于患者的缓解率与环磷酰胺相似不良反应主要为齿龈增生、多毛、肝功能损害，最严重且限制其应用的是肾毒性用于儿童治疗中，在成人中仅有少数临床病例报告 G,.,.2012;2:139-274前瞻、随机、多中心、开放、平行对照研究，包括和的一组和(或)型肾病综合征患者，随机环磷酰胺或环孢素A治疗：环磷酰胺：2.5，治疗8周环孢素A：5，治疗9个月C.1993;8(12):1326-1332.缓解率（%）,.2008；23:191
10、9-1925前瞻性队列研究，纳入26例活检证实的型患者，分为他克莫司组和环磷酰胺组，治疗24周：他克莫司(12)：起始剂量0.05，目标谷浓度为4-8环磷酰胺组(14)：静脉滴注7502，每4周给药一次两组均联合激素，治疗6-8周内激素开始逐渐减量并撤药，治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周；24周治疗无反应则停药 他克莫司组治疗1 1个月完全缓解率高达50%50%，治疗2424周显著高于环磷酰胺组（90.9%76.9%90.9%76.9%）累积完全缓解率(%),.2008；23:1919-1925达到完全缓解的平均时间(天)他克莫司组72.7%患者可停用激素，脱离激素依赖状态 在停药后
11、平均23个月的随访期中他克莫司组50%的患者维持缓解,.2008；23:1919-1925 .2012;34(5):1112-20非随机病例匹配试验，纳入39例中国激素抵抗型患者，随机治疗如下治疗方案：他克莫司组：19，起始剂量0.05，维持血药浓度5-10，治疗1年环磷酰胺组：14，起始剂量11.73 m2，调整剂量101.73 m2，治疗1年两组均接受强的松治疗激素抵抗型微小病变性肾病综合征（)缓解率(%)P0.05P0.05P0.05 他克莫司组治疗期间（1年）和随访期间（1年）的缓解率均显著高于环磷酰胺组（P3.5 或3500（330）6.3.1：建议肾病综合征复发的治疗同成人微小病变
12、复发的治疗建议（见5.1和5.2章节）。（2D）G,.,.2012;2:139-274.王海燕，肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社.6.4.1：对于激素抵抗型患者，建议使用环孢素3-5(d)，分两次服用，至少4-6个月。（2B）6.4.2：如果获得部分或完全缓解，建议继续使用环孢素至少12个月，随后缓慢减量。（2D）6.4.3：不能耐受环孢素的激素抵抗型患者，建议使用霉酚酸酯联合大剂量的地塞米松。（2C）激素抵抗型：泼尼松 1 或隔日2,治疗4个月，依然存在蛋白尿特发性FSGS糖皮质激素起始治疗（1C）对糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者，首选CNI（2D）CNI联合低
13、剂量泼尼松：环孢素A：3-5mg/kg/d,bid，他克莫司：0.10-0.20mg/kg/d,bid高剂量地塞米松+MMF（2C）不耐受环孢素持续治疗1年，后缓慢减量，每2个月减少原来剂量的25%（2D）停用CNI缓解4-6个月未缓解泼尼松或泼尼松龙:（2C）1mg/kg/d,Max:80mg/d，or 隔日 2mg/kg/d，Max：120mg/d6个月内激素缓慢减量（2D）FR/SD FSGS大剂量激素至少维持4周（2D）大剂量激素维持16周（2D）完全缓解未完全缓解完全缓解激素抵抗型FSGSFSGS（2B2B）排除继发性FSGS：家族性、病毒相关性、药物相关性、肾小球肥大或高滤过介导的
14、适应性结构功能变化、淋巴瘤、遗传性肾病、血栓性微血管病等CTx：口服2-2.5mg/kg/d，如耐受，治疗8周（2C）希望保留生育能力的患者CTxCTx治疗复发的患者非频繁复发型（2D2D）复发 S .2006;1:483-4871974年至2003年经年龄和性别校正的特异性肾小球疾病发病率（每10万人）发病率增加v原发性 v裂隙膜蛋白：1,2,2v细胞膜相关蛋白：6,v 2,4,151,3v细胞质或细胞骨架蛋白：4,1,9,2,1E,24v核蛋白：1,1v线粒体：3242G,2,v 6v溶酶体蛋白：2v循环致病因子v继发性 v病毒相关：，B19微小病毒v药物相关：干扰素，锂，二膦酸盐，合成蛋
15、白类固醇v肾单位数量减少：肾单位稀少巨大症，单侧肾发育不全，皮质坏死，反流性肾病，肾切除，慢性移植肾肾病，v肾单位功能丢失：镰状细胞性贫血，糖尿病，高血压，紫绀型先天性心脏病v恶性肿瘤v肾小球疾病形成肾瘢痕后引起的 S .2005;16:1061-1068随访时间（年）肾存活率完全缓解部分缓解无缓解预后与蛋白尿严重程度、是否缓解有关预后与蛋白尿严重程度、是否缓解有关队列研究，纳入281例肾病综合征型患者，观察蛋白尿缓解与肾脏存活率的关系肾存活率部分缓解+复发无缓解随访时间（年）原发性FSGS的预后与蛋白尿的严重程度及持续时间有关控制蛋白尿，尤其是肾病综合征的FSGS患者控制蛋白尿对预后有重要影
16、响多数原发性FSGS患者病程较长，即使完全缓解的患者，其复发率可高达40%治疗过程中需不断权衡激素和免疫抑制治疗的风险和获益 .2012;2:139-274 .2013.62(3):403-441.非肾综表现的FSGS不推荐激素和免疫抑制治疗；控制血压和RAS阻断剂是主要的初始治疗手段之一 尽管无，但大量观察性研究支持激素用于伴有蛋白尿的患者关于激素起始治疗的时机尚存在争议，疗程在4-24个月不等长期激素治疗的风险：向心性肥胖（如满月脸、水牛背）骨质疏松风险（如股骨头坏死）糖脂代谢紊乱（如糖尿病）感染风险精神疾病 成人患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差，但仍缺乏评估非激素免疫抑制方案一线治疗
17、价值的 有限数据提示，无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂，单用或联合低剂量强的松随访时间（周）缓解率(%)CsA部分缓解安慰剂CsA完全缓解Ccr下降50%的患者比例(%)随访时间（周）安慰剂CsA单盲随机对照，纳入49例激素抵抗型患者，随机给予如下治疗方案：组：26，起始剂量 3.5，维持血药浓度 125 225 安慰剂组：23，起始剂量 0.035，两组均接受强的松治疗，剂量为 0.15（最大15），治疗26周，随访200周.1999;56(6):2220-2226.2011;80(8):868-878.尿蛋白/肌酐比值变化比值（随访值VS基线值）随访时间(周)随访时间(周)e
18、GFR变化比值（随访值VS基线值）CsAMMF前瞻随机队列研究，纳入138例激素抵抗型患者，随机治疗如下：组：72，平均 4.61.7(1.69.0)组：66，平均 26.26.1(13.441.2)组同时接受低剂量地塞米松治疗 .(2004)19:30623067单中心前瞻性观察性研究，共6例肾活检证实的患者，起病时表现为。他克莫司开始给予2口服，每天2次，12h谷浓度维持在47P=0.003P=0.003 患者都获得缓解，血清白蛋白恢复正常，24h24h尿蛋白显著下降，而肾功能保持稳定 .(2004)19:306230675例患者已获得血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而
19、从环孢素A改为他克莫司治疗。他克莫司开始给予2口服，每天2次，12h谷浓度维持在47。环孢素治疗肾功能持续恶化患者改为他克莫司治疗：血白蛋白下降 2g/L24小时蛋白尿下降0.7gMDRD GFR上升6.1ml/min/1.73m2一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15，分2次服用。目标浓度510。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年蛋白尿水平(g/d).2002;17(4):655-62.治疗6 6
20、个月后，68%68%的患者蛋白尿下降至3.53.5 治疗1212个月后，蛋白尿仍可维持在2.6 2.6 一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15，分2次服用。目标浓度510。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年 .2002;17(4):655-62.缓解率（6个月）完全缓解（%）部分缓解（%）平均缓解时间（d）依赖型（5）10011224继发抵抗型（7）42.828.511224原发抵抗型（13）15.
21、311224 他克莫司治疗6 6个月的总缓解率为48%48%他克莫司联合激素显著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月血清白蛋白(g/dL)月 .2012 9.治疗治疗6 6个月和个月和1212个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善（个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善（P0.001P30%50%)、间质纤维化和血管硬化 G,.,.2012;2:139-274.王海燕，肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社.D G.Q J,1987,64:709-727D G.2004;24:179-196,.J 2007,18:3177-3183 R,.J .2011;6(12):2806-28
22、13蛋白尿g/d6个月测定的均值肾脏存活率随访时间（年）无毛细血管外增生伴有毛细血管外增生肾脏存活率随访时间（月）R,J 2007;18:1880肾脏存活率安慰安慰剂剂ACEIACEI随访时间（月）多中心、随机、双盲试验，观察贝那普利对66例肾病的疗效。贝那普利组：32，贝那普利剂量 0.2 安慰剂组：34随访平均38个月后，安慰剂组的患者出现终点事件（26.5%3.1%）居多。单中心、随机、对照试验，纳入86例患者，观察糖皮质激素对的长期疗效。糖皮质激素组：43，第1、2、4月的头3天予甲强龙1g 3d，后口服强的松 0.5 6个月对照组：43，仅接受支持治疗随访平均38个月后，安慰剂组的患
23、者出现终点事件（26.5%3.1%）居多。随访时间（年）治疗肾存活率事件发生率蛋白尿（g/d）蛋白尿（g/d）对照组糖皮质激素组百分比最小缓解最小缓解 C.J .2004;15(1):157-163.随访时间（月）前瞻、单中心、随机，纳入38例进展性患者，糖皮质激素+细胞毒药物组：最初3个月治疗：糖皮质激素40 +环磷酰胺 1.5 后改为同等剂量的硫唑嘌呤安慰剂组：仅接受一般治疗,.2002;13(1):142-8.肾存活率对照组治疗组前瞻性、随机、开放对照实验，共纳入 63例患者，随机治疗如下：西拉普利组：30，起始剂量2.5，逐步增加剂量1.25次，直至5，血压靶目标125/75激素+西拉
24、普利组：33，加口服强的松68个月，起始0.81，2个月 每两周减少510 J,.J 2009,53:26.20103040501.00.80.60.40.20.0.Log rank P=-0.06联合治疗组西拉普利组50%increase of s-creatininePatients without end pointMonths血清肌酐较基线上升50%未发生终点事件患者随访时间（月）国家骁悉/安慰剂蛋白尿基线值病理结果骁悉 对照比利时211276%1.50.11.40.11.90.31.30.4-级 骁悉无作用美国171585%2.61.22.20.72.71.62.71.4级骁悉无作用
25、中国202030%1.50.21.70.21.80.21.90.3-级蛋白尿减少中国3131?4.02.0级?蛋白尿减少+肌酐稳定 B ,2004 G ,2005 S ,2005 X ,2005单独的扁桃体切除术或激素治疗不增加IgA缓解率，扁桃体切除术结合糖皮质激素治疗可增加缓解率，改善远期预后 Y,.2011;26(6):1923-1931.v对于起病时水平与病理类型与预后的相关性，还需进一步研究证实。v有待研究肉眼血尿合并的患者与新月体之间的关系。v在50的患者中是否可以应用糖皮质激素治疗，需进一步研究。v进一步分析和评估的临床价值，需要设计优良的。v有一些质量不高的证据建议应用鱼油治疗
26、，但研究未能得出鱼油对肾病有益的结论。v总体而言，目前的临床证据质量较低，普遍缺乏设计优秀的，仍存在许多争议之处。v指南不应作为一系列规则，其目的是为了让实践者根据现有的数据作出明智的决定。百令胶囊百令胶囊v百令胶囊能有效减少百令胶囊能有效减少24h24h尿蛋白，提高血白蛋白，降低血脂，尿蛋白，提高血白蛋白，降低血脂，减轻肾小球高滤过，阻止其向肾小球硬化发展。减轻肾小球高滤过，阻止其向肾小球硬化发展。v百令胶囊促进肾小管上皮细胞的再生修复，对肾小管具有保百令胶囊促进肾小管上皮细胞的再生修复，对肾小管具有保护作用。护作用。v百令胶囊具有免疫调节作用，能抵抗或减轻激素副作用，提百令胶囊具有免疫调节
27、作用，能抵抗或减轻激素副作用，提高患者的免疫力，有利于全身症状的改变。高患者的免疫力，有利于全身症状的改变。v百令胶囊与其他药物百令胶囊与其他药物(激素或激素或)联用有协同作用，增强药物疗联用有协同作用，增强药物疗效，同时减轻激素药物和免疫抑制剂的毒副作用。效，同时减轻激素药物和免疫抑制剂的毒副作用。百令胶囊功效百令胶囊功效v百令胶囊可明显改善肾功能，抑制和，降低毒素百令胶囊可明显改善肾功能，抑制和，降低毒素潴留。潴留。v百令胶囊能促进蛋白质合成及氨基酸利用，促进百令胶囊能促进蛋白质合成及氨基酸利用，促进正氮平衡，纠正血浆必需氨基酸缺乏现象，延缓正氮平衡，纠正血浆必需氨基酸缺乏现象，延缓肾衰进展。肾衰进展。v百令胶囊能改善患者的微炎症反应，延缓肾衰竭百令胶囊能改善患者的微炎症反应，延缓肾衰竭进展。进展。
