从药理和临床看雷贝拉唑课件.ppt

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1、从药理和临床看PPIs蔡建庭浙江大学医学院附属第二医院从药理和临床看雷贝拉唑1目前PPIs的种类普通名称商品名常用剂量疗 效第一代新一代奥美拉唑兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑埃索美拉唑洛赛克达克普隆泮立苏波利特瑞波特耐信20mg/d30mg/d40mg/d10mg/d10mg/d20mg/d78-9475-9576-94%97%97%95%从药理和临床看雷贝拉唑2听到病人对PPIs的抱怨了吗?某某医生给我吃很贵的药3天了,还一点没好呢 我有肝硬化,这个医生还给我吃兰索拉唑,药品说明书已写着有肝损害,我的肝功能异常,肯定是这个医生给我吃的兰索拉唑造成的 和以前同样,只服一片安定,咋早晨醒不过来,是

2、不是埃索美拉唑的作用呀。我们该反思的时候了!从药理和临床看雷贝拉唑3我们医生经过我们医生经过2020余年的临床使用,发余年的临床使用,发现了第一代现了第一代PPIsPPIs的局限性,如:的局限性,如:给药时间与进餐可影响其疗效给药时间与进餐可影响其疗效起效时间较慢,需在服药起效时间较慢,需在服药2-3天以后,需多次服药才能达到天以后,需多次服药才能达到最大制酸效应最大制酸效应促进溃疡愈合和症状缓解的作用难以预测促进溃疡愈合和症状缓解的作用难以预测从药理和临床看雷贝拉唑4PPI过度使用所带来的副反应!过度使用所带来的副反应!1.PPIs与感染2.PPIs与微量元素 3.PPIs与骨折 4.PPI

3、s与其他药物的相互作用 从药理和临床看雷贝拉唑5Cautions Liver disease:dose should not be increased above the normal full dose,e.g.20mg daily in the case of omeprazole Pregnancy:not known to be harmful Breast-feeding:present in breast milk but not known to be harmful Proton pump inhibitors may mask symptoms of gastric canc

4、er;particular care is required in those whose symptoms change and in those over 45 years of age.Upper gastrointestinal tract malignancy should be excluded before treatment.从药理和临床看雷贝拉唑6Common side-effects-these affect less than 1 in 10 people who take omeprazole Headache Abdominal pain,diarrhoea Cons

5、tipation Nausea,vomiting Flatulence Other less common side effects include a dry mouth,blurred vision(视力模糊),sensitivity to light,and swelling of the ankles 从药理和临床看雷贝拉唑7?从药理和临床看雷贝拉唑8质子泵抑制剂是目前临床最有效的治疗酸相关性疾病药物之一。但出现的治疗失败和不良反应,因归于药物的药效学和药动学。从药理和临床看雷贝拉唑9新一代新一代PPI-PPI-雷贝拉唑雷贝拉唑是否克服了是否克服了第一代第一代PPIsPPIs的局限性的

6、局限性?一、药理学二、临床学从药理和临床看雷贝拉唑10一、药理学1.药物的解离常数=pKa2.细胞色素P450同功酶系统3.非酶代谢从药理和临床看雷贝拉唑11口服口服PPI 肠道吸收肠道吸收 静脉给药静脉给药血液循环血液循环胃壁细胞胃壁细胞 小管内解离小管内解离转化为次磺酰胺转化为次磺酰胺与与H+,K+-ATP酶上的半酶上的半胱氨酸胱氨酸SH基团发生反应基团发生反应PPIPPI(Protonation)次磺酰胺次磺酰胺-SHK+抑制抑制H+,K+-ATP酶酶(质子泵质子泵)壁细胞壁细胞分泌小管分泌小管H+质子泵抑制剂抑制胃酸分泌。是目前临床最有效的治疗酸相关性疾病药物之一体循环水平壁细胞水平使

7、使H+,K+-ATP酶失活,抑制胃酸分泌酶失活,抑制胃酸分泌从药理和临床看雷贝拉唑121、Henderson-Hasselbalch公式公式从药理和临床看雷贝拉唑13雷贝拉唑(雷贝拉唑(RABRAB,pKa=5)pKa=5)与奥美拉唑与奥美拉唑(OME(OME,pKa=4)pKa=4)在成熟和幼稚壁细胞泌酸小管中的药物浓度在成熟和幼稚壁细胞泌酸小管中的药物浓度幼稚型幼稚型(pH=1)10 pKa-pH-=10 5-1=104=10000(RAB)10 pKa-pH-=10 4-1=103=1000(OME)成熟形成熟形(pH=3)10 pKa-pH-=10 5-3=102=100(RAB)10

8、 pKa-pH-=10 4-3=10(OME)RAB在幼稚和成熟壁细胞中药物浓度均较其他在幼稚和成熟壁细胞中药物浓度均较其他PPI高。高。从药理和临床看雷贝拉唑14pKa衡量衡量PPIPPI的活化能力或活化量的活化能力或活化量 !从药理和临床看雷贝拉唑152、细胞色素 P450酶黄素加单氧酶同工酶黄素加单氧酶同工酶乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶醛氧化酶醛氧化酶单胺脱氢酶单胺脱氢酶(MAO)氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁卟啉介导,其结合物在卟啉介导,其结合物在450nm450nm处有最大吸收峰。处有最大吸收峰。Drug-RCYP+O2Drug-OR+H2O

9、NADPHNADP从药理和临床看雷贝拉唑16很多细胞色素P450酶均有多态性:如CYP2C19家族家族:CYP 2亚家族亚家族:CYP 2C酶个体:酶个体:CYP2C19基因定位:第基因定位:第10染色体染色体q24.1-q24.3基因点突变基因点突变:m1,m2DNA序列中单一碱基对突变序列中单一碱基对突变(681GA,636GA)核苷酸序列发生变化核苷酸序列发生变化mRNA前体剪接异常前体剪接异常终止密码子过早出现,表达无终止密码子过早出现,表达无功能的功能的CYP2C19酶蛋白酶蛋白药酶代谢相应底物能力或速率药酶代谢相应底物能力或速率减弱,影响药物反应减弱,影响药物反应从药理和临床看雷贝

10、拉唑17CYP2C19 酶代谢底物S-S-美芬妥英美芬妥英环己巴比妥(催眠药)R-甲苯比妥催眠镇静药苯妥英抗癫痫药安定氰肽氟苯胺奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑R-华法林(8-OH)普萘洛尔(部分)米帕明抗抑郁药氯丙咪嗪抗抑郁药氯胍抗疟药替尼泊甙尼鲁米特抗雄激素药吲哚美辛吗氯贝胺从药理和临床看雷贝拉唑18CYP2C19遗传多态性的鉴定探针药物探针药物:美芬妥英美芬妥英(对映体对映体 R:S=1:1=1:1)S-美芬妥英在肝内由CYP2C19氧化成4-羟化代谢物CYP2C19基因点突变导致S-美芬妥英的氧化代谢缺陷S-美芬妥英的4-羟基氧化缺如者和正常者分别被称为 弱代谢型(PM

11、)和强代谢型(EM)。1.纯合子纯合子 EM homo-EMs:homozygous extensive metabolizers2.杂合子杂合子 EM hetero-EMs:heterozygous extensive metabolizers3.poor metabolizers=PMs 从药理和临床看雷贝拉唑19CYP2C19表型与基因遗传变异的关系细胞色素细胞色素P2C19强强代谢代谢型型(EM)弱弱代谢代谢型型(PM)纯合子纯合子 EM(wt/wt)杂合子杂合子 EM(wt/m1 or wt/m2)表型表型基因型基因型(m1/m1 or m1/m2)从药理和临床看雷贝拉唑203636

12、名志愿者入选试验名志愿者入选试验男男2626名名,女女1010名名年龄年龄20203030岁,平均岁,平均22.622.6岁岁CYP450 2C19CYP450 2C19代谢型代谢型 慢代谢型慢代谢型(PM)8(PM)8名名快代谢型快代谢型(homo EM+heteroEM)28(homo EM+heteroEM)28名名研研究究结结果果慢代谢型占慢代谢型占22%(22%(符合亚洲人群快、慢代谢分布符合亚洲人群快、慢代谢分布)李兆申等。李兆申等。2003年年从药理和临床看雷贝拉唑215-O-5-O-乙基乙基-奥美拉唑奥美拉唑磺基磺基-奥美拉唑奥美拉唑3-3-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥

13、美拉唑CYPCYP2C192C19CYPCYP2C192C19CYPCYP3A43A4CYPCYP3A43A45-5-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑CYPCYP2C192C19羟基羟基-兰索拉唑兰索拉唑磺基磺基-兰索拉唑兰索拉唑CYPCYP3A43A4雷贝拉唑硫醚雷贝拉唑硫醚非酶代谢非酶代谢磺基磺基-雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑去甲基去甲基-雷贝拉雷贝拉唑唑CYPCYP2C192C19CYPCYP3A43A4泮托拉唑泮托拉唑CYPCYP2C192C19脱烷基代谢产物脱烷基代谢产物磺基磺基-泮托拉唑泮托拉唑CYPCYP3A43A4Ishizaki et al.,Aliment P

14、harmacol Ther 1999,13(Suppl.3):27-36PPI的代谢途经-CYP2C19从药理和临床看雷贝拉唑22Sukegawa et al.,Gut 45(Suppl.5):A105 (1999)CYPP2C19基因型对胃液pH值的影响雷贝拉唑 与 奥美拉唑比较纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)第第4 4天胃液天胃液pHpH值中位数值中位数奥美拉唑奥美拉唑 20 20mgmg雷贝拉唑雷贝拉唑 1010mgmg*p0.01 vs PM*杂合子杂合子 EM(n=6)纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)杂合子杂合子 EM(n=6)P=N.S从药理和临床看雷贝拉唑23

15、Sukegawa et al.,Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310(2000)兰索拉唑兰索拉唑3030mgmg雷贝拉唑雷贝拉唑10 10 mgmg*p0.05 vs PM*CYP2C19基因型对胃液pH值的影响雷贝拉唑 与 兰索拉唑比较第第4天胃液天胃液pH值中位数值中位数纯合子纯合子 EMEM(n=6)(n=6)PMPM(n=6)(n=6)杂合子杂合子 EMEM(n=6(n=6)纯合子纯合子 EMEM(n=6(n=6)PMPM(n=6)(n=6)杂合子杂合子 EMEM(n=6)(n=6)P=N.S从药理和临床看雷贝拉唑24兰索拉唑治疗兰索拉唑治疗GERDGERD

16、对细胞色素对细胞色素P450P450同工酶系统的依赖同工酶系统的依赖 Kawamura,M.,et al.Aliment Pharmacol Ther,2003.17(7):p.965-73.从药理和临床看雷贝拉唑25(1)CYP 2C19基因表型对PPIs代谢的影响 AUC=时量曲线下面积,时量曲线下面积,EM=CYP 2C19强代谢型,强代谢型,PM=CYP 2C19弱代谢型弱代谢型Ishizaki T,Horai Y.Aliment Pharmacol Ther 1999;13(suppl 3):27-36AUCPM/AUCEM从药理和临床看雷贝拉唑263 3、非酶代谢、非酶代谢药物在肝

17、脏内的代谢反应药物在肝脏内的代谢反应脂溶性药物脂溶性药物 水溶性代谢产物水溶性代谢产物 高水溶性代谢产物高水溶性代谢产物 第一相反应(氧化)第一相反应(氧化)P450第二相反应(结合)第二相反应(结合)从药理和临床看雷贝拉唑27第一相反应(氧化反应)RH+O2+NADPH(辅酶辅酶II)+HROH+H2O+NADPP450全称细胞色素氧化酶全称细胞色素氧化酶(cytochrome P450)P450从药理和临床看雷贝拉唑28P450催化的第一相反应中的电子转移RHRHRHRHRHRH氧化:加氧,失电子氧化:加氧,失电子还原:加氢,得电子还原:加氢,得电子从药理和临床看雷贝拉唑29P450催化的

18、第一相反应的特点1.只有约只有约50的药经的药经P450(肝药酶)代谢。有的药直接进入(肝药酶)代谢。有的药直接进入第二相反应,有的药连第二相反应也不进入,以原形排出第二相反应,有的药连第二相反应也不进入,以原形排出体外。体外。非酶代谢是指不经过这第一相反应,即不通过P450代谢。2.一种一种P450可代谢几种药物,一种药物也可通过几种可代谢几种药物,一种药物也可通过几种P450来来代谢。代谢。3.P450主要存在于肝细胞内织网上,也见于肾上腺、肾脏、主要存在于肝细胞内织网上,也见于肾上腺、肾脏、脾、小肠、肺等组织。脾、小肠、肺等组织。4.P450活性有种族差,个体差、年龄性别差,可诱导。活性

19、有种族差,个体差、年龄性别差,可诱导。从药理和临床看雷贝拉唑30第二相反应(结合反应)第二相反应的结合基团主要有葡萄糖醛酸、第二相反应的结合基团主要有葡萄糖醛酸、硫酸和谷胱甘肽(硫酸和谷胱甘肽(GSH),虽然与各基团结合的反),虽然与各基团结合的反应也有酶催化,但这一相反应中的酶与药物代谢酶应也有酶催化,但这一相反应中的酶与药物代谢酶(P450)无关。)无关。从药理和临床看雷贝拉唑31非酶代谢药物的优点1.药物血浓度稳定,不受种族差、个体差、年龄性别差和药物互相作用药物互相作用的干扰。2.不诱导酶产生,不易发生耐药性。从药理和临床看雷贝拉唑32PPIs与其他药物的相互作用与其他药物的相互作用

20、PPI存在潜在的药物相互作用已经证实与CYP的代谢作用有关。PPIs与氯比格雷、茶碱类、华法令、苯妥英、他克莫司等都有相互作用。奥美拉唑和唉索美拉唑均能降低安定的血浆清除率,导致潜在的毒性蓄积。从药理和临床看雷贝拉唑33质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用 一、联合使用PPI弱化氯吡格雷药效 Ho M等5进行的一项大型研究回顾性分析了2003年10月1日到2006年 1月31日之间8205例出院后使用氯吡格雷的ACS患者,其中63.9(n=5244)患者在出院时或随访期间使用PPI,36.1(n=2961)患者未使用PPI。在单独使用氯吡格雷患者中有20.8发生了死亡或

21、再入院,而合用PPI患者中为29.8(n=1561)。从药理和临床看雷贝拉唑34 Gilard M等9一项前瞻性,随机,双盲,安慰剂对照研究纳入124例PCI术后患者,给予阿司匹林(75mg/d)和氯吡格雷(负荷量300mg/d后维持量75mg/d)治疗,随机分为对照组(n=60)和奥美拉唑组(n=64),通过检测第1天和第7天的血小板反应指数(platelet reactivity index,PRI)来反映奥美拉唑对氯吡格雷药效影响,结果显示第1天平均PRI分别为83.2%和83.9%,而第7天两者分别为39.8%和51.4%(P4(60对51).从药理和临床看雷贝拉唑41文献(2)Pan

22、toflickova等采用24小时胃内pH监测法,在18例Hp阴性的健康志愿者中观察了服用雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑及奥美拉唑MUPS后胃内pH变化,结果表明,雷贝拉唑在第一个24小时胃内pH明显高于其他质子泵抑制剂(见图)从药理和临床看雷贝拉唑423.43.42.92.91.31.31.81.81.91.92.22.201234RABLANPANOMEMUPS安慰剂中位胃内pHPantoflickova,D.,et al.Aliment Pharmacol Ther,2003.17(12):p.1507-14.雷贝拉唑和其他雷贝拉唑和其他PPI第第1天的抑酸效果天的抑酸效果从药理

23、和临床看雷贝拉唑43文献文献(3):抗幽门螺杆菌作用:抗幽门螺杆菌作用临床上在清除幽门螺旋杆菌的三联治疗中用大剂量的雷贝拉唑比低剂量雷贝临床上在清除幽门螺旋杆菌的三联治疗中用大剂量的雷贝拉唑比低剂量雷贝拉唑或奥美拉唑更有效。拉唑或奥美拉唑更有效。意向性治疗人群集(意向性治疗人群集(ITT)中分析主要疗效指标。)中分析主要疗效指标。ITT分析包括所有的入选病人。分析包括所有的入选病人。符合试验方案人群集(符合试验方案人群集(PP)来进行重复验证分析。)来进行重复验证分析。PP分析是从分析是从ITT中剔除了那些违反方案和有中剔除了那些违反方案和有方案偏差的病人。方案偏差的病人。Kositchaiw

24、at,C.,et al.,Aliment Pharmacol Ther,2003.18(10):p.1017-21.从药理和临床看雷贝拉唑44PPIs在肝硬化患者耐受性研究 目前所有的PPIs都在肝内代谢,因此当肝硬化患者服用PPIs时,必须考虑药物对肝脏代谢的影响。临床常用的消化道溃疡治疗药物如西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等均证实可升高肝硬化患者的转氨酶,故不适合肝硬化患者长期使用。从药理和临床看雷贝拉唑45 PPIs中只有雷贝拉唑通过肝内的非酶途径代谢,即通过与葡萄醛酸结合和形成硫醚醛酸后由尿排泄,与绝大多数药物无药动学相互作用,仅影响少数依赖胃酸吸收的药物(如地高辛),故在临床上更为安全

25、、稳定。从药理和临床看雷贝拉唑46 美国Cato研究中心对23名慢性肝硬化患者分别服用20mg的雷贝拉唑和奥美拉唑后进行观察,发现雷贝拉唑在慢性肝硬化患者中的血药浓度、半衰期和清除率都和正常患者相比有变化,但变化的范围较奥美拉唑组小;患者对雷贝拉唑的耐受程度都很好。从药理和临床看雷贝拉唑47 研究表明,轻、中度肝功能不全者对雷贝拉唑的清除率下降,但不需要剂量调整,对于重度肝功能不全者,每日20mg的剂量仍无药物积聚现象。从药理和临床看雷贝拉唑48 现有研究表明奥美拉唑、兰索拉唑等在肝硬化患者体内的血药浓度和半衰期均有显著的提高,且奥美拉唑在肝硬化患者体内与其他药物的相互作用更明显。因此,在PP

26、Is中雷贝拉唑对肝硬化患者消化性溃疡的治疗最安全可靠。从药理和临床看雷贝拉唑49 国外16-17曾偶见奥美拉唑和兰索拉唑诱导急性肝功能损害的报道。新一代PPIs,由于在体内的代谢不与其他药物相互作用,副作用比第一代少。欧洲为期2年的长期临床试验(总计1700例的试验对象)表明18,人体对每天120mg的雷贝拉唑仍有很好的耐受性,对轻、中度的肝硬化和肝功能不全者不需要剂量调整。从药理和临床看雷贝拉唑50综上,PPIs对肝硬化患者的并发症有较好的疗效,尤其是新一代PPIs更有起效快、作用时间长、副作用小的优点,是临床上治疗肝硬化相关症状的一种良好药物。从药理和临床看雷贝拉唑51雷贝拉唑治疗十二指肠

27、溃疡前后壁细雷贝拉唑治疗十二指肠溃疡前后壁细胞密度、活动度的改变及疗效观察胞密度、活动度的改变及疗效观察 浙江大学医学院消化内科专业浙江大学医学院消化内科专业硕士研究生 叶晓芬导 师 蔡建庭教授从药理和临床看雷贝拉唑52光镜下壁细胞计数 在光学显微镜下用C6 型0.2网形目镜尺以5mm宽从粘膜表面至腺体底部为一个单位面积,计数壁细胞数,定为壁细胞密度(parietal cell density,PCD)。每份标本计数3个单位面积,然后取平均值。从药理和临床看雷贝拉唑53电镜下评价壁细胞的活动度 在每份电镜标本的粘膜中层选取20个清晰的壁细胞(要求细胞核占每个细胞面积的10以上),观察壁细胞的超

28、微结构,评价壁细胞的活动度,以分泌期细胞数占总数的百分比表示。从药理和临床看雷贝拉唑54电镜下分泌期壁细胞分泌期:管泡系统稀少;分泌小管丰富而弯曲。从药理和临床看雷贝拉唑55电镜下静止期壁细胞静止期:管泡系统丰富,散布于整个胞质中;分泌小管少。从药理和临床看雷贝拉唑56观察组瑞波特治疗前后壁细胞密度的变化 观察组瑞波特治疗后壁细胞密度下降,分别为44.414.16和42.444.72从药理和临床看雷贝拉唑57治疗前胃粘膜电镜图像(治疗前胃粘膜电镜图像(HE140)从药理和临床看雷贝拉唑58治疗后胃粘膜电镜图像(治疗后胃粘膜电镜图像(HE140)从药理和临床看雷贝拉唑59表1 DU患者瑞波特治疗

29、前后壁细胞活动度的改变情况 病例 治疗前 治疗后 壁细胞活动度 壁细胞活动度 1 18/20(90%)7/20(35%)2 18/20(90%)12/20(60%)3 16/20(80%)6/20(30%)4 17/20(85%)5 18/20(90%)观察组治疗前壁细胞活动度都在80%以上,治疗后下降至30-60%从药理和临床看雷贝拉唑60 观察组瑞波特治疗后第3天,有71.43%的患者上腹痛缓解,75%的患者返酸症状缓解,45.45%的患者烧心症状缓解,1周时90%以上的患者上腹痛及返酸的症状都能缓解。从药理和临床看雷贝拉唑61DU瑞波特治疗后症状缓解情况从药理和临床看雷贝拉唑62 4周后

30、复查胃镜,处于A1期0例,A2期0例,H1期1例,H2期2例,S1期16例,S2期13例,痊愈率为40.6%,愈合率为90.63%,有效率为100%。从药理和临床看雷贝拉唑63总结:雷贝拉唑的特性1.对成熟和幼稚壁细胞均有更好的抑酸效果2.抑酸作用起效快3.临床抑酸效果好;疗效确切,个体差异小4.与其他药物之间无相互影响从药理和临床看雷贝拉唑64是否符合理想抑酸药标准?1.应能24小时全面控制胃酸分泌;2.药理学参数变化是可以预知的;3.药动学、药效学以及临床疗效在大范围患者群中重现性好;4.生物利用度高,起效快,迅速发挥治疗效果;5.和其他药物间没有药物相互作用。从药理和临床看雷贝拉唑65从药理学和临床学看雷贝拉唑都是个理想的抑酸药从药理和临床看雷贝拉唑66谢谢谢谢从药理和临床看雷贝拉唑67

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