1、 血药浓度血药浓度 剂型 治疗窗 如何替换平片 选择性 药物相互作用在前在前20h20h内，零级释放：内，零级释放：控释技术控释技术在后在后 4h4h 内，一级释放内，一级释放 ：缓释技术缓释技术在在24h24h内，先恒后缓释放：内，先恒后缓释放：控释缓释片控释缓释片 国内国内S SFDAFDA批为缓释片，国外称为控释片。批为缓释片，国外称为控释片。血药浓度血药浓度给药给药时间时间（h h）控释控释缓释缓释20240O级级I级级75.9%Cmax23.5%Cmax平片血药浓度峰值高平片血药浓度峰值高缓释片血药浓度平稳缓释片血药浓度平稳血压晨峰：血压晨峰：主要由交感神经兴奋引起主要由交感神经兴奋
2、引起张维忠张维忠.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2006;34(3):287.Robert Lee Page II.Evolving Concepts in Chronotherapy with CCBs:Implications for PharmacistsWieselgren I et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S28-S32n=12n=12美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片 50 mg50 mg美托洛尔平片美托洛尔平片 50 mg50 mg安慰剂安慰剂0 06 6121218182424时间（时间（h h）-10-10-20-200 0EHEHR R变化变化
3、(%)基线基线 血药浓度 剂型剂型 治疗窗 如何替换平片 选择性 药物相互作用Betaloc ZOK的药物释放特点的药物释放特点ZOK =Zero Order Kinetics零级动力学零级动力学1.1.盐的改变：盐的改变：琥珀酸代替酒石酸琥珀酸代替酒石酸2.2.剂型改变：剂型改变：多微囊技术多微囊技术ZOK如何达到如何达到“零级释放零级释放”？1.1.盐的改变盐的改变：为什么选琥珀酸代替酒石酸？为什么选琥珀酸代替酒石酸？.酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔溶解度溶解度700700mg/mlmg/ml溶解度溶解度200200mg/mlmg/ml.2.2.剂型改变：剂型改变
4、：多多微囊缓释技术微囊缓释技术所以说所以说ZOK的的“零级释放零级释放”是通过是通过盐的改变盐的改变 和和 剂型改变剂型改变 达到的达到的（琥珀酸盐和多微囊技术）（琥珀酸盐和多微囊技术）并且不受进食、胃肠蠕动、并且不受进食、胃肠蠕动、PHPH值影响值影响 血药浓度 剂型 治疗窗治疗窗 如何替换平片 选择性 药物相互作用ZOK血药浓度在理想血药浓度在理想“治疗窗治疗窗”内内时间时间理想的理想的 1 1阻滞阻滞血药浓度血药浓度理想治疗窗的理想治疗窗的“内内”与与“外外”在在治疗窗内：治疗窗内：1受体的有效阻滞受体的有效阻滞 2受体的效应不受干扰受体的效应不受干扰血药浓度约血药浓度约45420nmo
5、l/L超过超过治疗窗（选择性下降）：选择性的浓度依赖性治疗窗（选择性下降）：选择性的浓度依赖性1受体的过度阻滞（使重要不可缺少的作用被阻滞）受体的过度阻滞（使重要不可缺少的作用被阻滞）2受体的效应受到干扰（气道阻力、血糖代谢、外周血管阻受体的效应受到干扰（气道阻力、血糖代谢、外周血管阻力）力）低于低于治疗窗：治疗窗：不能有效阻滞不能有效阻滞 1受体，无疗效受体，无疗效 47.5mg的的ZOK 血药浓度血药浓度时间时间(h)06121824血浆浓度血浆浓度(nmol/L)口服倍他乐克口服倍他乐克缓释片缓释片4747.5.5mgmg血浆浓度均在理想治疗窗内血浆浓度均在理想治疗窗内100020030
6、0400u 已经分布在治疗窗内；已经分布在治疗窗内；u 且刚达到治疗窗下限，且刚达到治疗窗下限，010020004812162024血药浓度血药浓度(nmol/L)(nmol/L)时间时间 （h h）300口服倍他乐克口服倍他乐克缓释片缓释片9595mgmg血浆浓度均在理想治疗窗内血浆浓度均在理想治疗窗内40095mg ZOKZOK血药浓度在治疗窗内血药浓度在治疗窗内002004004812162024时间时间(h)h)血浆浓度血浆浓度(nmol/lnmol/l)口服倍他乐克口服倍他乐克缓释片缓释片190190mgmg血浆浓度均在理想治疗窗内血浆浓度均在理想治疗窗内 190mg ZOKZOK血
7、药浓度在治疗窗内血药浓度在治疗窗内 平片 50 mg qd 1-阻滞的选择性 存在 平片 50mg bid 1-阻滞的选择性 还存在 平片 100mg qd 1-阻滞的选择性 消失 ZOK 50200mg qd 1-阻滞选择性 存在 ZOK 300mg以上 qd 1-阻滞选择性 消失 ZOK/ZOK/平片平片 ：剂量：剂量&1 1选择性选择性 血药浓度 剂型 治疗窗 如何替换平片如何替换平片 选择性 药物相互作用1.平片转换为缓释片的原则：日剂量相同原则 1:1 平片25mg bid 改缓释片 50mg qd 平片50mg bid 改缓释片 100mg qd2.缓释片推荐剂量：（1）50200
8、mg qd （2）峰浓度的比较：（1:4原则）缓释片50mg 平片12.5mg 缓释片100mg 平片25mg 缓释片200mg 平片50mg （3）相同剂量的缓释片作用更为持久3.翻译外文1:1转换的前提是：平片q6h服用 这样日剂量1：1就等同于峰值的1：4 平片25mg q6h 改缓释片 100mg qd 平片50mg q6h 改缓释片 200mg qd4.转换的经验 当BB为联合用药的一成员时 1：1 当BB为主导用药时，建议增加至 1：1.5-25.适当增加缓释片的服用剂量：中国人应用平片的剂量普遍偏低，因而平片转换为缓释片时可适当增加服用剂量。时间时间(h)06121824血浆浓度
9、血浆浓度(nmol/L)口服倍他乐克口服倍他乐克缓释片缓释片50mg50mg血浆浓度均在理想治疗窗内血浆浓度均在理想治疗窗内10002003004003080小小 结结ZOK如何替代平片：1.转换原则：日剂量 1:1 起始，（1：4）2.日剂量50mg时，增加剂量至1#3.说明书推荐剂量：高血压/心绞痛，50200mg/日，且根据情况可以增加 血药浓度 剂型 治疗窗 如何替换平片 选择性选择性 安全性 Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159美托洛尔美托洛尔1/2选择性选择性=比索洛尔比索洛尔1/2选择性选择性=2960/47=63:111
10、50/22.4=51:11:2选择性比较选择性比较 Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159（影响因子（影响因子:2.779）Hoffmann C et al.Arch Pharmacol 2004;369:151159被引频次：被引频次：90*:被引频次出自被引频次出自Web of Science数据库数据库阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔比索洛尔比索洛尔21:163:151:11高吗？高吗？34中国医学论坛报中国医学论坛报C12.2011-10-20Wellstein A et al.J Cardiovasc Pharmacol.198
11、6;8 Suppl 11:S36-40中国医学论坛报中国医学论坛报C9.2011-11-10 血药浓度 剂型 治疗窗 如何替换平片 选择性 药物相互作用药物相互作用 美国：每年140,000患者的死亡与药物不良反应相关；所有药物不良反应事件中，由药物相互作用所致者占1/3 1,000例老年住院患者：11.5%系由于药物相互作用引起的不良反应而入院。药物相互作用：背景药物相互作用：背景Instltute of Medlcine,Natlonal Academy Press,2000Lazarou J et al.JAMA 1998:279(15):1200-1205Gurwitz JH et a
12、l.Am J Med 2000;109(2):87-94药物相互作用的表现药物相互作用的表现药效增强或减弱毒副作用增强或减弱药物理化性质变化出现始料不及的毒性反应有利于或不利于临床治疗50%的药物通过的药物通过CYP450 3A4代谢代谢主要主要经经CYP450 3A4CYP450 3A4代谢的药物代谢的药物1.Bellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7.2.Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-47.倍他乐克缓释片倍他乐克缓释片通过通过CYP450 2D6代谢代谢总
13、总 结结 (1)阻滞剂主要用于高血压、心绞痛、心肌梗死、阻滞剂主要用于高血压、心绞痛、心肌梗死、慢性心衰，以及慢性心衰，以及 心律失常治疗心律失常治疗 (2)阻滞剂品种繁多，以美托洛尔为代表的新一阻滞剂品种繁多，以美托洛尔为代表的新一代制剂应用较广，疗效更好代制剂应用较广，疗效更好 (3)有效阻滞有效阻滞 受体功能，才能获得受体功能，才能获得 阻滞效果，其阻滞效果，其 指标为心率降为指标为心率降为50-60次次/分分 (4)阻滞剂治疗功效在远期，基本都应长期应用，阻滞剂治疗功效在远期，基本都应长期应用，不能用用停停不能用用停停总总 结结倍他乐克缓释片倍他乐克缓释片独特的多微囊系统独特的多微囊系统零级释放；零级释放；24小时长效释放，保护作用更持久；小时长效释放，保护作用更持久；24小时平稳释放，心率血压更平稳。小时平稳释放，心率血压更平稳。谢 谢！
