1、骨质疏松症进展备骨质疏松症进展备用用定定 义义v 低骨量：-1-2.5 SD PBMv 骨质疏松：-2.5 SD PBMv 严重骨质疏松：OP+骨折v 特征：BMD 、微结构紊乱、破坏、骨质量、易骨折基本概念基本概念v 定义v PMOP发病机制v 骨代谢概念v 骨密度与骨质量v 遗传背景v OP与PBMv 环境因素v 诊断程序v 内分泌因素v 发展方向与展望v 骨代谢标志物骨代谢概念（一）骨代谢概念（一）代谢性骨病体质性骨病先天或后天性骨病变先天性骨病变病变以骨重建异常为主病变以骨构塑异常为主骨畸形不明显骨畸形明显代谢紊乱明显代谢紊乱不明显例：OP例：粘多糖病骨代谢概念（二）骨代谢概念（二）未
2、成熟骨骨构塑（bone modeling）骨重建（bone remodeling）本质 骨生长和代谢过程 骨代谢过程骨骼 所有骨骼部位和时间 不同部位，不同时间 同一部位 主要发生于骨内膜和骨外膜 发生于所有骨膜表面方向性 单方向 无循环性 无 有骨形成/骨吸收偶联 无 有骨形态大小和长度 改变 不改变主要特点骨形成和骨吸收不在同一部位进行无先后顺序、无循环性骨成熟后停止骨形成和骨吸收在同一 部位进行有先后顺序及循环时间骨成熟后仍继续，终生 进行骨代谢概念（三）骨代谢概念（三）（骨重建分型）（骨重建分型）%平滑/-80480浅凹陷前破骨细胞-16空穴破骨细胞-636类骨质活跃成骨细胞+530类
3、骨质不活跃成骨细胞+636表面骨细胞矿化前沿持续时间(天)类骨质/-212注：以上各期的时间有重叠，休止期未计入重建周期内。骨代谢概念（四）骨代谢概念（四）（骨重建偶联）（骨重建偶联）TGF-骨原细胞成内细胞单核细胞GM-CSFTNF-IL-1骨形成前破骨细胞M-CSF成熟破骨细胞骨吸收TCG-胶原片断（纤维连接素）成骨细胞前体细胞诊断程序（二）（原发性OP的分型）内分泌因素(细胞因子)（一）与骨折阀值间接相关E2：效果肯定，一致列为一线用线他莫昔芬（Tamoxifen）OPG/MMP/TIMP重新建立OP的诊断指标Activation frequency骨生长和代谢过程型胶原交联氨基末端肽(
4、typecollgen cross-linked N-telopeptide,NTX)骨质疏松：中等长期骨代谢概念（五）骨代谢概念（五）（破骨细胞凋亡的调节）（破骨细胞凋亡的调节）因 素对破骨细胞凋亡的作用体外体内激素 PTH（-）？1,25-(OH)2D3（-）？CT/？糖皮质激素（+）？E2（+）（+）睾酮（+）（+）细胞因子 M-CSF（-）？IL-1（-）？TNF（-）？IL-6（-）？TGF-（+）（+）药物 二膦酸盐（+）（+）他莫昔芬（Tamoxifen）（+）？RGD肽（+）？OP的遗传背景的遗传背景受体基因细胞因子/生长因子基因VDRIGF-ERIL-6CTRLL1 RACa
5、RPTH3-RIGF-1GRI1胶原BGP其他:APOE,HLA标志物,11q1p36,2p23-24,4q32-34型前胶原羧基端前肽(前肽原肽,PCP)formation periodtrabecular separation型前胶原羧基端前肽(前肽原肽,PCP)保持了良好的调脂作用-羧基谷氨酸(-carboxyglutamic acid,GLA)1,25-(OH)2D3生成现用指标骨构塑（bone modeling）低骨量：温带 热带v 地理:地面 地下 太空(0.5%/mo)v 光照时间:夏 冬v 工种:体力 脑力v 运动方式:过重过久 中等长期v 体型:胖 瘦 矮 高内分泌因素（循环
6、激素）内分泌因素（循环激素）v GH/IGF-1：线性生长 抑制骨吸收v PTH/PTHrP：成骨 破骨（小）破骨 成骨（小）v CT/catacalcin：抑制OCvTH：骨成熟（GH、INS允许）vE2/T：抑制OCv1,25(OH)2D3：与小量PTH类似 激活骨重建v皮质醇：骨吸收，肠钙吸收，骨形成，OPG/OPGL内分泌因素内分泌因素(细胞因子细胞因子)（一）（一）v IL-1 IL-1v INF TNFv IL-6 IL-4v GM-CSFv LIF PGv TGF EGFv IGF BMPv FGF PDFG内分泌因素内分泌因素(OPG/RANK/RANKL)骨代谢标志物骨代谢标
7、志物 骨 形 成骨 吸 收1.碱性磷酸酶总量及同工酶（骨源性ALP）1.抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)2.骨钙素2.-羧基谷氨酸(-carboxyglutamic acid,GLA)3.型前胶原羧基端前肽(前肽原肽,PCP)3.型胶原交联羧基末端肽(type collagen cross-linked C-telopeptide,ICTP,CTX)4.骨连接蛋白(osteonectin)4.尿羟脯氨酸(HOP)5.骨特异性唾液酸蛋白(bone specific sialoproteins,BSP)5.羟赖氨酸糖苷(HOLG)6.骨蛋白聚酶(bone proteoglycans,BPG)6.胶原
8、吡啶啉(Pyr)及脱氧胶原吡啶啉(D-Pyr)7.骨基质-羧基谷氨酸蛋白7.型胶原交联氨基末端肽(typecollgen cross-linked N-telopeptide,NTX)8.2-HS糖蛋白(2-HS glycoprotein,2-HS-GP8.尿钙/肌酐比值9.骨特异性磷蛋白(bone specific phosphoprotein)PMOP发病机制发病机制破骨细胞对IL-1敏感性成骨细胞IL-1、IL-6、TNFTGF、OPG成骨细胞中某些细 胞因子分泌破骨细胞生成增多破骨细胞数量破骨细胞寿命IL-1、IL-1raIL-1型受体(假受体)IL-1信号传递破骨细胞活性(E的直接作
9、用)E缺乏骨吸收骨质疏松骨密度与骨质量骨密度与骨质量v骨密度（BMD）：骨矿量的多少与骨折阀值间接相关v骨质量：与骨折阀值直接相关 BMD 抗压、抗牵拉、抗扭能力 PBM时，质量最好诊断程序（一）诊断程序（一）（骨量减少或骨质疏松的诊断程序骨量减少或骨质疏松的诊断程序）骨量减少高危人群BMC（或BMD）测量减 低 初筛试验定期追踪观察异 常血PTH、VD进入低钙血症或高钙血症诊断程序正常异常 原发性骨量减少 继发性骨量减少 BMC(或BMD)正常诊断程序（二）诊断程序（二）（原发性（原发性OP的分型）的分型）型（绝经后）型（老年性）年龄5065岁70岁以上女 男 骨丢失小梁骨为主小梁骨和皮质骨
10、骨丢失速率加速性匀速性主要病因雌激素缺乏衰老衰老骨折部位脊椎骨为主脊椎骨和髋部甲状旁腺功能受抑制被刺激肠钙吸收降低降低1,25-(OH)2D3生成继发性减少原发性减少雌激素治疗反应早期用雌激素治疗有效疗效较差诊断程序（三）诊断程序（三）（BMC测量方法的比较）测量方法的比较）可测部位相 对灵敏度精密度(CV%)准确度(CV%)测量时间(分)照射量（mSv）优据点普通X线照片全身/短胸椎侧位(5001100)腰椎侧位(13002700)简便、价廉、误差大X线片光密度测量手部/125短 5简便、价廉、可测部位受限制SPA/SXA尽、桡骨 12351510准确、可测部位多、昂贵DPA脊柱224410
11、20405同上股骨23521110153较SPA优越，不能测量深部骨骼SPA-R尺、桡骨、跟骨21121020510同DPA，可测量全身骨骼，昂贵DEXA腰椎PA非扇形束21110512.5同上腰椎PA扇形束216110051060同上腰椎侧位2181053同上股骨近端216316同上桡骨2513同上全身21333同上，更准确，昂贵QCT 单能QCT任意或全身341.545151050300同上，准确，昂贵 双能QCT任意或全身344636101501000同上，可分析骨结构PQCT桡骨、松质骨34122821同上桡骨全骨34122821同上QMR全身骨骼34244610100300准确，无福
12、射，可测量骨脆性QUS跟骨、指骨、胫骨34245810无同上，不能测量深部骨骼跟 骨SOS340.31.2/10无同上骨跟BUA341.33.8/10无诊断程序（四）诊断程序（四）（骨代谢转换率）（骨代谢转换率）骨形成指标（血清）ALP BGP PICP，骨吸收指标血浆TRAP，尿Pyr/CrHOP/Cr高转换型低转换型Ca/Cr发展方向（一）发展方向（一）（临床诊断）（临床诊断）v 骨超声v QMRv QCTv CT发展方向（二）发展方向（二）（实验研究）（实验研究）cortical width 代表小梁骨细微结构的静态参数 结节数目 单位%简称中文名称骨表面积 英文名称基本测量指标trab
13、ecular bone volumebone surfaceeroded surfaceosteoid surfacemineralized surfacewall thicknessosteoid thicknessmineral apposition rate表示骨总量的静态参数calcellous bone volumetotal bone volume全部骨体积wall thicknesstrabecular thickness trabecular separationTb.Sptrabecular numbernodes terminimm3%mm2%mmm/d%mmmmmmsta
14、r volumeTV/BVES/BSOS/BSOS/BSMS/BSW.ThO.ThMARCn-Bv/TVBv/TtCVCt WiW.ThTb.ThTb.NN.NdN.TmSV小梁骨体积侵蚀表面积类骨质表面积矿化表面积壁厚类骨质厚度矿物质沉积率小梁骨体积骨皮质宽度壁厚骨小梁厚度骨小梁分离度骨小梁数目终端数目点状体积骨形态计量参数 英文名称简称中文名称单位骨形成参数osteoid volumeOV/BV类骨质体积%osteoid surfaceOS/BS类骨质表面积%mineralizing surfaceMS/BS矿化表面积%bone formation rate Cn-BFR/BS骨形成率m3
15、/m2/d adjusted apposition rateAj.AR校正沉积率m/d formation periodFP形成周期 d mineralization lag timeMlt矿化延迟时间d 骨吸收参数 eroded surfaceES/BS侵蚀表面积%osteoclast numberN.OC/BS破骨细胞数目 erosion depthE.De侵蚀厚度m 在基本结构单位水平所测得参数 wall thicknessW.Tb壁厚度m resorption depthRs De吸收深度m Activation frequencyAF活化频率d续上 BMD测量的缺点测量的缺点v 设备
16、昂贵，难以普及v BMD变化明显晚于骨形态计量和骨生化 标志物v 观察抗OP药物疗效，要6月1年以上v 以PBM为诊断标准，个体差异大v 不能反映骨基质变化和生物质量v 解决途径：QCT、CT、QMR 有限之分析重新建立重新建立OP的诊断指标的诊断指标 现用指标拟建指标1.BMD+2.经典生化指标 血尿Ca2+,P3-+ALP+B-ALP BGP+TRAP、pyr/D-Pyr、NTX(CTX)+选最佳者3.新的生化指标OPG/MMP/TIMP4.骨形态计量+5.骨生物力学+抗抗OP新药研制新药研制v 寻找促进OB活性的药物v ADFR疗法 A:activation;D:depress F:fr
17、ee R:repeatv 提高个体PBM 牛奶、运动、紫外线等OP的的CNT治疗治疗防治现状：防治现状：E2：效果肯定，一致列为一线用线副作用大(内膜癌、乳腺癌、阴道流血等)其他药物：为辅助性、昂贵、副作用多 17-E2的疗效：的疗效：提高生活质量；消除绝经症状增加BMD；预防骨折抗心脑血管病（调脂、抗氧化）有助于预防老年性痴呆提高疗效、减少副作用方案：提高疗效、减少副作用方案：加用孕激素（间断使用，十分不便）减少用量（无最优处方）联合持续用药（依从性好，副作用少，无优化处方）改用尼尔雌醇（有研究、无新药）CNT处方由来：处方由来：30年临床经验 E+P 合用 改用尼尔雌醇动物实验（配方优化）
18、临床试用效果好，无明显副作用选择尼尔雌醇理由：选择尼尔雌醇理由：比 E3 强 230510 倍（强效）每周服药一次（长效）对子宫内膜和乳腺的副作用减弱 保持了良好的调脂作用加用左炔诺酮理由：加用左炔诺酮理由：对骨有直接作用拮抗内膜和乳腺增生创新点创新点v 国内外均无相同药物或应用报道v 克服了单用 E2 或 E2+P 的副作用v 填补国内空白v 与国际上同类药物比较有价廉、方便、副作用少等优点v 改变了替代疗法的传统观念v 两药配伍，具有正性交互作用（实验资料）疗效观察疗效观察v OVX/RA 大鼠OP效果明显 疗效与E2相同，副作用明显低于E2v 细胞学观察 抑制OC活性，促进OB活性（？）上调ALP、OPG表达v 临床观察 BMD，骨折率（外单位）无明显副作用用法与用量用法与用量v CNT（尼 0.5mg+左0.15 mg/Tab）1 Tab/w，或1 Tab/10d）少数病人可加量v 副作用：特别敏感者可有乳腺胀痛，个别可有子宫出血谢谢 谢谢
