1、垂体瘤诊治的多学科合作垂体瘤诊治的多学科合作安徽省立医院内分泌科安徽省立医院内分泌科1垂垂 体体 瘤瘤 常见常见 约占颅脑肿瘤的约占颅脑肿瘤的10 1.无功能垂体瘤无功能垂体瘤 2.有功能垂体瘤有功能垂体瘤 多见多见 泌乳素瘤，生长激素瘤泌乳素瘤，生长激素瘤，ACTH瘤瘤 少见少见 促性腺激素瘤，促甲状腺激素瘤促性腺激素瘤，促甲状腺激素瘤2各种垂体瘤的比例各种垂体瘤的比例3垂体瘤的规范诊治需多学科的共同努力垂体瘤的规范诊治需多学科的共同努力和密切合作和密切合作内分泌科神经外科病理科放疗科影像科检验科妇产科4检验科检验科-证据的提供者证据的提供者标本的规范采集如标本的规范采集如ACTH（低温送检
2、）和皮（低温送检）和皮质醇质醇检测方法的选择和质控检测方法的选择和质控 放射免疫、酶联免疫、化学发光等放射免疫、酶联免疫、化学发光等结果报告的及时和准确结果报告的及时和准确与临床反馈。与临床反馈。5巨泌乳素血症巨泌乳素血症 血清血清PRL水平明显升高，但没有高水平明显升高，但没有高PRL血症的临床表现血症的临床表现 测定测定方法：方法：凝胶过滤层析法（凝胶过滤层析法（GFC）：金标准，繁琐复杂）：金标准，繁琐复杂 聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）沉淀法：简单，易操作）沉淀法：简单，易操作 每份血清用移液器取每份血清用移液器取250l至至1ml离心管内离心管内,再加等量的再加等量的25%聚乙二醇混匀
3、后聚乙二醇混匀后,在离心机上以在离心机上以4000/min转速离心转速离心5min,然后取上清液测定。若回收率沉淀血清然后取上清液测定。若回收率沉淀血清PRL2/未沉淀血未沉淀血清清PRL100%40%则提示存在则提示存在“巨巨”PR 6单个泌乳素水平升高才有临床意义单个泌乳素水平升高才有临床意义7放射影像科的角色放射影像科的角色-目标发现者目标发现者垂体占位的有无垂体占位的有无占位性病变的大小占位性病变的大小占位性病变的性质：与临床与病理反馈占位性病变的性质：与临床与病理反馈鞍区占位性病变的鉴别和侵袭鞍区占位性病变的鉴别和侵袭岩窦下静脉采血岩窦下静脉采血 。8垂体的影像学诊断垂体的影像学诊断
4、 MR I CT正常垂体 信号与脑灰质一致，密度与脑组织相等，均匀强化 强化均匀，后叶为T1亮信号 垂体微腺瘤 T1等或低信号影，注药后，显示不佳，强化后可见低密度或 快速扫描可见低信号区 丛状血管移位 垂体大腺瘤 T1低信号影，T2略高信号影 等密度影，可见伴有囊变坏死，早期不均匀强化 钙化罕见 颅咽管瘤 T2高信号，T1轻度或高信号 囊性、周边可见钙化，可见边 增强扫描可见强化 缘强化 Rathkes囊肿 等CSF信号，高T1，脂肪或 无钙化低密度影，囊壁可强化 粘液类物质为T2低信号 MRI优于优于CT93D SPACE在垂体瘤诊断中的应用在垂体瘤诊断中的应用 3D SPACE(可变翻转
5、角的三维快速自旋回波序列可变翻转角的三维快速自旋回波序列)快速采集高空间分辨率的三维各向同性数据快速采集高空间分辨率的三维各向同性数据(0.6mm层厚层厚)，可实现，可实现1mm层厚各向同性层厚各向同性 较好的水和实质器官对比较好的水和实质器官对比 增强扫描可使实质器官负强化、慢血流海绵窦正增强扫描可使实质器官负强化、慢血流海绵窦正强化，增加垂体与海绵窦对比强化，增加垂体与海绵窦对比 有利于显示垂体边界和检出垂体微小病灶有利于显示垂体边界和检出垂体微小病灶 10神经外科的角色神经外科的角色-问题的解决者问题的解决者 GH瘤、ACTH瘤、TSH瘤及无功能瘤首选治疗方法 部分PRL瘤（尤其是已生育
6、者）药物治疗3-6个月无效或效果欠佳者；药物治疗反应较大不能耐受者 巨大垂体腺瘤伴有明显视路压迫，药物治疗无法控制血泌乳素和缩小肿瘤体积 侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏，或药物治疗后出现脑脊液鼻漏者 带瘤生存的心理承受能力不足或拒绝长期服用药物治疗者 药物治疗或其他原因引致垂体瘤卒中，剧烈头痛和急剧视力减退者 垂体大腺瘤伴囊变 术者认为有较高手术全切除预期，且充分考虑到 患者手术的意愿 11垂体瘤手术治愈率垂体瘤手术治愈率与手术者的经验和水平密切相关与手术者的经验和水平密切相关GH瘤：57.3%微腺瘤80%91%大腺瘤40%52%ACTH瘤 微腺瘤65%90%，复发率 10%20%大腺瘤65%，
7、复发率12%45%无功能瘤无功能瘤：43%96%12手术并发症手术并发症-与水平有关与水平有关Robert F.Endocrinol Metab Clin N Am,2015(44):105115 13内分泌科的角色内分泌科的角色-功能评判和维护者功能评判和维护者自始自终的重要参与者自始自终的重要参与者诊断诊断 功能诊断 定位诊断 鞍区其他占位性疾病的鉴别 治疗方案选择治疗方案选择 药物治疗药物治疗：PRL瘤、生长抑素的治疗等瘤、生长抑素的治疗等术前准备：功能评估、并发症（如血糖）的干预术前准备：功能评估、并发症（如血糖）的干预术后随访术后随访 功能评估 替代治疗&生殖重建 14临床上易误判的
8、情况临床上易误判的情况PRL轻度升高伴垂体病变轻度升高伴垂体病变 泌乳素微腺瘤？其他原因PRL升高伴无功能微腺瘤？原发性甲减导致的PRL升高伴垂体瘤样增生,误被手术原发性性腺功能减退伴垂体增生原发性性腺功能减退伴垂体增生ACTH依赖性皮质醇增多症依赖性皮质醇增多症 151617PRL瘤瘤-药物药物 溴隐亭：可使溴隐亭：可使80%90%的的PRL微腺瘤患者恢复正常微腺瘤患者恢复正常PRL水平，水平，60%75%的大腺瘤患者可以恢复的大腺瘤患者可以恢复PRL正常水平，正常水平，同时瘤体可以缩小同时瘤体可以缩小50%以上。以上。常见的副作用：恶心，呕吐及体位性低血压。少见的有肢常见的副作用：恶心，呕
9、吐及体位性低血压。少见的有肢端血管痉挛、鼻腔充血、头痛、疲倦、腹痛、便秘、精神端血管痉挛、鼻腔充血、头痛、疲倦、腹痛、便秘、精神症状。其他潜在的副作用有白细胞减少、血小板减少、肝症状。其他潜在的副作用有白细胞减少、血小板减少、肝炎、水肿、心肌梗死及室上性心动过速等。炎、水肿、心肌梗死及室上性心动过速等。阴道放置溴隐亭片疗效同口服，胃肠道反应较小。阴道放置溴隐亭片疗效同口服，胃肠道反应较小。18PRL瘤瘤-药物药物2.其他药物其他药物：培高利特：与溴隐亭疗效相当，每日剂量培高利特：与溴隐亭疗效相当，每日剂量50-150mg，不良反应也与溴隐亭相似不良反应也与溴隐亭相似Quinagolide（商品
10、名诺果宁）：疗效类似溴隐亭，约（商品名诺果宁）：疗效类似溴隐亭，约50%对溴隐亭抵抗的患者该用诺果宁治疗有效，每日剂对溴隐亭抵抗的患者该用诺果宁治疗有效，每日剂量量0.1-0.5mg。卡麦角林：作用时间长（每周服药卡麦角林：作用时间长（每周服药1-3次），副作用比次），副作用比溴隐亭小，耐受性优于溴隐亭。溴隐亭小，耐受性优于溴隐亭。19泌乳素瘤患者妊娠泌乳素瘤患者妊娠 备孕时备孕时MRI检查，评估妊娠期间泌乳素瘤增大风险检查，评估妊娠期间泌乳素瘤增大风险 微腺瘤 1%大腺瘤 20-30%药物治疗药物治疗 明确妊娠后马上停用溴隐亭或卡麦角林，继续妊娠 停药后的监测 不需常规随访PRL、视野检查和
11、MRI 出现头痛、视野改变，建议视野检查和垂体MRI平扫 妊娠期间如肿瘤增大影响视野妊娠期间如肿瘤增大影响视野 建议在整个孕期持续给予溴隐亭（妊娠药物安全性为B级）必要时可在孕中期进行经蝶手术 20球状带球状带束状带束状带网状带网状带下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴肾上腺轴 库欣综合征21ACTH依赖性库欣综合征的定位诊断依赖性库欣综合征的定位诊断有时相当困难有时相当困难 临床表现相似临床表现相似 影像学上的占位并不一定就是病灶所在：库欣病垂体病灶影像学上的占位并不一定就是病灶所在：库欣病垂体病灶常为微腺瘤或无明显病灶，而在正常人群中常为微腺瘤或无明显病灶，而在正常人群中MRI检出垂体检出垂体
12、微腺瘤的比例超过微腺瘤的比例超过10%影像学阴性的垂体瘤影像学阴性的垂体瘤：岩窦下静脉采血或手术探查：岩窦下静脉采血或手术探查 内分泌功能试验具有一定的假阴性率及假阳性率，不同病内分泌功能试验具有一定的假阴性率及假阳性率，不同病因功能试验结果有一定的交叉性因功能试验结果有一定的交叉性 22肾上腺CT平扫+增强：双侧肾上腺增粗，考虑增生可能垂体MRI平扫+增强：垂体MRI未见明显异常临床诊断:ACTH依赖的皮质醇增多症下一步如何定位？下一步如何定位？皮质醇（皮质醇（nmol/L）ACTH（pg/ml）24小时尿2797.61nmol昼夜节律:8AM40856.50 4PM439.072.4 12
13、PM43687.5小剂量DXM抑制试验386（8AM)不被抑制大剂量DXM抑制试验35(8AM）被抑制23在在DSA室行双侧岩下窦静脉采血室行双侧岩下窦静脉采血检验结果如下：检验结果如下：PRL（ng/ml）ACTH（pg/ml）外周16.5183左岩下60.92140右岩下96.9242024库欣综合征的药物治疗库欣综合征的药物治疗垂体：垂体：溴隐亭、卡麦角林溴隐亭、卡麦角林 SSA：帕瑞肽：帕瑞肽 肾上腺：肾上腺：酮康唑酮康唑、美替拉酮、美替拉酮 米托坦米托坦 靶腺：糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮2526*RT：放疗。术后有残留病灶的患者，药物治疗是首选；若选择放疗，则应考虑患者的年龄、生育
14、状态、垂体功能、接受长期药物治疗的意愿等因素。*部分患者：预期手术无法完全切除的大腺瘤（如侵袭海绵窦）且无肿瘤压迫症状的患者，不适合接受手术的患者或不愿意手术的患者。GH瘤诊治流程26肢端肥大症药物（肢端肥大症药物（SSA）治疗）治疗 一线治疗一线治疗：大腺瘤的起始治疗 手术难以切除干净且无占位效应肿瘤 手术危险大或不愿手术患者 术前辅助治疗术前辅助治疗 术前用于改善严重伴发病，可减少手术风险 增加切除概率，改善术后缓解率 术后辅助治疗术后辅助治疗 手术后肿瘤残余、病情未控制者 放疗后辅助治疗放疗后辅助治疗 放疗达到最大疗效前，使病情得到控制或部分控制 27GH瘤术前SSA辅助治疗 28GH瘤
15、术前药物辅助治疗：前瞻随机研究 奥曲肽兰瑞肽29监测与长期随访监测与长期随访30肢大术后不同时间的随访项目肢大术后不同时间的随访项目 临床评估OGTT或随机GH 1)血IGF-1垂体MRI 2)并发症评估36 个月1年2年3年4年5年终身随诊 3)注：1）有条件的医院需进行OGTT GH测定，否则至少也要进行随机GH测定；2）处于活动期的患者，可按需进行MRI检查；3）术后5年以后，适当延长随访间隔时间，应终身随诊3031SSA和TSH瘤生长抑素抑制试验：鉴别生长抑素抑制试验：鉴别TSH瘤（可被抑制）和瘤（可被抑制）和TH抵抗综合征（不被抑制）抵抗综合征（不被抑制）手术前准备：缩小肿瘤体积（手
16、术前准备：缩小肿瘤体积（50%患者），缓解患者），缓解甲亢症状和病情（甲亢症状和病情（75%-96%甲状腺功能正常化）甲状腺功能正常化）手术后或放疗的辅助治疗手术后或放疗的辅助治疗32垂体瘤术后功能评估和替代治疗垂体瘤术后功能评估和替代治疗 腺垂体功能减退腺垂体功能减退 继发性肾上腺皮质功能减退（ACTH缺乏）剂量低于原发性肾上腺皮质功能减退症，结合临床，电解质变化等。常见过量。继发性甲状腺功能减退（TSH缺乏）补充期间，注意监测T4，TSH监测意义不大。易不足 继发性性腺功能减退（LH/FSH缺乏）成人生长激素缺乏症：GH补充，存在争议 神经垂体功能减退：中枢性尿崩症：神经垂体功能减退：中枢
17、性尿崩症：ADH或弥凝或弥凝 33中枢性甲状腺功能减退中枢性甲状腺功能减退治疗：左旋甲状腺素（治疗：左旋甲状腺素（L-T4）监测：游离监测：游离T4，不监测，不监测TSH：小剂量甲状腺素可将小剂量甲状腺素可将TSH抑制至正常以下抑制至正常以下予以甲状腺素替代治疗前，应先进行肾上腺皮质予以甲状腺素替代治疗前，应先进行肾上腺皮质功能的评估和替代治疗：功能的评估和替代治疗：L-T4可加速皮质醇的代谢，可加速皮质醇的代谢，诱发肾上腺皮质功能不全患者出现肾上腺危象诱发肾上腺皮质功能不全患者出现肾上腺危象治疗目标：游离治疗目标：游离T4在正常范围中点上下（剂量约在正常范围中点上下（剂量约1.6ug/kg,
18、正常情况正常情况2-3微克微克/Kg.天）可改善患者天）可改善患者BMI和血脂水平和血脂水平34氢化可的松氢化可的松30mg分次服用时超生理剂量分次服用时超生理剂量Behan et al.,clin Endo,201135垂体功能减退患者，氢化可的松垂体功能减退患者，氢化可的松10mg 8am 5mg 2pm更接近生理剂量更接近生理剂量36高剂量糖皮质激素替代与垂体无功能瘤高剂量糖皮质激素替代与垂体无功能瘤患者死亡率增高相关患者死亡率增高相关每日替代剂量大于30mg或大于0.35mg/kg的患者死亡率增高37 减少每日糖皮质激素替代剂量很重要减少每日糖皮质激素替代剂量很重要给患者准备应激时糖皮
19、质激素补充剂量也很重要给患者准备应激时糖皮质激素补充剂量也很重要 -教育患者如何联系医生和及时急诊就诊 -患者需要一直佩帯提示肾上腺功能减退的腕带 小应激小应激 发热发热38摄氏度，小手术、外伤摄氏度，小手术、外伤 增加一倍增加一倍 中应激中应激 发热发热39摄氏度，中手术、外伤摄氏度，中手术、外伤 氢可氢可50-100mg/d 大应激大应激 发热发热40摄氏度，大手术、外伤摄氏度，大手术、外伤 氢可氢可100-200mg/d38 中枢性肾上腺皮质功能减退中枢性肾上腺皮质功能减退个体化治疗非常重要个体化治疗非常重要其他治疗方案其他治疗方案 每日一次中效糖皮质激素（例每日2.5-5mg）每日一次
20、氢化可的松缓释片 *在欧洲批准。美国尚未批准上市 *较分3次服用的方案，每日一次同等剂量的缓释片可降低患者BMI，血压，改善(Johannsson,G.et al.J clin Endocrinol Metab 2012）*39 中枢性性腺功能减退中枢性性腺功能减退 男性男性 睾酮替代治疗 如有生育要求，可行促性腺激素治疗 女性女性 育龄期予以雌孕激素替代治疗 治疗目标：维持“正常”的激素内环境 如有生育要求，可行促激素治疗 绝经期妇女 激素替代治疗（HRT）方案与普通妇女相似，不同的是她们很少表现潮热，并且需要考虑颅内某些肿瘤雌激素受体的表达40垂体瘤术后的处理垂体瘤术后的处理预防术后肾上腺
21、皮质功能减退预防术后肾上腺皮质功能减退出院时予以小剂量糖皮质激素（例如：每日出院时予以小剂量糖皮质激素（例如：每日5mg 强的松）？强的松）？复查服药前清晨血皮质醇水平？复查服药前清晨血皮质醇水平？甲状腺激素补充？甲状腺激素补充？电解质？电解质？41垂体瘤术后的处理垂体瘤术后的处理监测是否出现尿崩症和或抗利尿激素不适监测是否出现尿崩症和或抗利尿激素不适当分泌综合征（当分泌综合征（SIADH）或脑耗盐综合征）或脑耗盐综合征术后术后2周内可发生周内可发生SIADH或脑耗盐综合征或脑耗盐综合征 至少随访血钠水平至少随访血钠水平2周周42垂体瘤术后的处理垂体瘤术后的处理如出现如出现SIADH，通常通过
22、限水治疗可以控制，通常通过限水治疗可以控制通常通常3-4天后可以恢复正常天后可以恢复正常如出现明显低钠（小于如出现明显低钠（小于125mmol/L)，应收治入院，应收治入院，3%高渗盐水治疗密切监测血钠高渗盐水治疗密切监测血钠若为脑耗盐综合征：补钠为主，并适当补液若为脑耗盐综合征：补钠为主，并适当补液43垂体瘤术后的处理垂体瘤术后的处理术后术后6周行垂体功能检查周行垂体功能检查排除手术对垂体功能的损害排除手术对垂体功能的损害垂体瘤占位效应导致垂体功能受损，垂体瘤占位效应导致垂体功能受损，50%术前垂术前垂体功能减退患者术后恢复体功能减退患者术后恢复行甲状腺功能、皮质醇和行甲状腺功能、皮质醇和A
23、CTH、电解质、睾酮、电解质、睾酮水平或观察月经情况水平或观察月经情况44其它激素异常其它激素异常生长激素（生长激素（GH）缺乏）缺乏女性雄激素缺乏女性雄激素缺乏45放疗科的角色放疗科的角色-重要的后备军重要的后备军 是有功能垂体瘤的三线治疗是有功能垂体瘤的三线治疗 适应证适应证 大的侵袭性肿瘤、术后残余或复发的肿瘤 药物治疗无效或不能耐受药物治疗的副作用的患者 有手术禁忌或拒绝手术的患者 治疗方法治疗方法 分次放射治疗：照射野相对较大，易出现迟发性垂体功能低下等并发症，目前仅用于广泛侵袭的肿瘤术后治疗 立体定向放射治疗（放射外科）：适用于边界清晰的中小型肿瘤，肿瘤控制率高，垂体功能低下发生率
24、较低 46伽玛刀治疗后不同类型垂体瘤预后伽玛刀治疗后不同类型垂体瘤预后（平均内分泌改善时间GH腺瘤29.8个月；库欣13个月；PRL腺瘤24.5个月；）47下丘脑下丘脑/垂体放疗后处理垂体放疗后处理 至少每年一次垂体功能评估至少每年一次垂体功能评估 检测清晨皮质醇和检测清晨皮质醇和ACTH 游离游离T4（而非（而非TSH）育龄期女性观察月经情况育龄期女性观察月经情况 男性检测睾酮水平男性检测睾酮水平 注意：不要误伤周围组织器官！注意：不要误伤周围组织器官！48病理科病理科-疾病诊断的仲裁者疾病诊断的仲裁者 -组织与瘤体的关系组织与瘤体的关系良性和恶性垂体肿瘤常难以鉴别，良性和恶性垂体肿瘤常难以
25、鉴别，需结合临床表现和有无转移灶需结合临床表现和有无转移灶49妇产科的角色妇产科的角色-生儿育女的保障者生儿育女的保障者下丘脑功能减退下丘脑功能减退-GnRH治疗治疗垂体前叶功能减退垂体前叶功能减退-促性腺激素的治疗促性腺激素的治疗体外受精体外受精50库欣综合征诊治流程内分泌科门诊神经外科门诊泌尿外科门诊定性诊断：血皮质醇和ACTH昼夜节律、24hUFC 小剂量地塞米松抑制 试验 定性明确者评估糖脂骨代谢、心血管、免疫、高凝状态 定位和病因诊断：ACTH、大剂量地塞米松抑制试验、鞍区MRI增强、肾上腺CT增强，考虑EAS患者全身寻找可能病灶全科疑难病例讨论肾上腺肿瘤库欣病EAS51库欣病-神经
26、外科治疗术中不用糖皮质激素 术后：Q6h检测血皮质醇和ACTH、24hUFC*3天出院前 24h尿量、随访电解质、监测症状体征 术后糖皮质激素给药取决于8am血皮质醇和症状：10 ug/dl者不予醋酸可的松治疗 术后第三天内分泌科联合查房 无特殊情况术后第四天出院 术后1月内分泌科垂体病专病门诊复诊，查晨血皮质醇和ACTH（服用可的松者抽血当日停服一天）和电解质 术后3月、6月、每年内分泌科住院复查，神经外科会诊 评估垂体功能、糖脂骨代谢、心脏并发症、鞍区MRI（术后3月和每年）疑似复发或未缓解患者：内分泌科重新评估确认 血皮质醇和ACTH昼夜节律、24hUFC、小剂量地塞米松抑制试验、鞍区MRI增强 疑难者内分泌科、神经外科、神经放射、泌尿科多学科病例讨论患者及家属沟通决定治疗方案：再次TSS（经蝶垂体瘤切除术）？伽马刀？肾上腺手术？药物？5253
