1、从指南变迁看口从指南变迁看口服抗血小板药物服抗血小板药物的我国循证之路的我国循证之路抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA心房颤动周围动脉疾病(PAD)心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题主要内容主要内容TXA2合成酶抑制剂ADP受体拮抗剂血小板膜GPb/a受体拮抗剂其他抗血小板药物分类及作用机理抗血小板药物分类及作用机理GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAR凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa拮抗剂抵克力得氯吡格雷新型ADP阻滞剂阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁,西洛他唑摄取血小板活化途径与抗
2、血小板药物 沙雷格酯Vorapaxar抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA心房颤动周围动脉疾病(PAD)心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛l抗血小板治疗是减少慢性稳定性心绞痛患者再发事件和死亡的重要用药之一l临床推荐如无用药禁忌证，慢性稳定性心绞痛患者都应服用阿司匹林，最佳剂量范围75150mg/d不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代治疗急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征(UA/NSTEMI)(UA/NSTEMI)l尽早、充分、持久的抗血小板治疗对于UANSTEMI患者的疾病进展及预后具有重要意义l临床推荐所有患
3、者立即口服阿司匹林300mg，75-100mg/d长期维持。在禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷量300mg（保守治疗患者）或600mg（PCI患者），然后75mg/d，至少12个月需用血小板GIPlIb/a受体拮抗剂的情况有：冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；拟行PCI的高危而出血风险较低的患者计划行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者，至少停用氯吡格雷5d，除非需紧急手术CURECURE研究显示研究显示NSTEMI/UA NSTEMI/UA 药物治疗患者显著的临床净获益药物治疗患者显著的临床净获益急性冠状动脉综合征急性
4、冠状动脉综合征(STEMI)(STEMI)l无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用抗血小板药物均可改善预后l临床推荐立即嚼服阿司匹林300mg，长期维持剂量75-100mg/d。禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。没有证据表明应用肠溶片获益使用阿司匹林的基础上：接受溶栓治疗的患者，尽快口服氯吡格雷负荷量150mg（年龄75岁）或75mg（年龄75岁），维持量75mg/d；接受直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷量300-600mg，维持量75mg/d，至少12个月；发病12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药；接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷量，24h后口服30
5、0-600mg负荷量，维持量75mg/d，至少12个月；未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征(STEMI)(STEMI)p需用血小板GPb/a受体拮抗剂的情况有：冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和血栓形成的并发症；高危险或转运PCI患者。p对计划行CABG的患者，建议至少停用氯吡格雷5d，除非需紧急手术。COMMIT/CCS2COMMIT/CCS2研究研究STEMISTEMI药物治疗患者药物治疗患者2828天死亡相对危险天死亡相对危险 死亡相对危险降低死亡相对危险降低7%7%死亡死亡/心梗心梗/卒中卒中相对危险降低相对危险降
6、低9%9%事事件件率率%Chen ZM,et al.Lancet,2005;366:1607-21.安慰剂安慰剂ASA氯吡格雷氯吡格雷ASA1.00.40.60.81.21.6氯吡格雷更好氯吡格雷更好 安慰剂更好安慰剂更好n=1752n=173936%Odds ReductionCLARITY研究研究:氯吡格雷氯吡格雷300mg/75mg负荷量显著降低负荷量显著降低溶栓溶栓STEMI患者患者2-8天的动脉闭塞天的动脉闭塞/死亡死亡/再梗风险再梗风险NEJM 2005;352:11791189冠状动脉血运重建术后抗血小板治疗冠状动脉血运重建术后抗血小板治疗(PCI)(PCI)l双联抗血小板治疗(
7、阿司匹林与氯吡格雷)是预防支架围手术期及术后血栓事件的常规方法l临床推荐如无禁忌证，PCI后阿司匹林75-150mg/d长期维持接受BMS置入的非ACS患者术后合用氯吡格雷75mg/d双联抗血小板治疗，至少1个月，最好持续12个月；接受DES置入的患者术后双联抗血小板治疗12个月，ACS患者应用氯吡格雷持续12个月无出血高危险的ACS接受PCI患者氯吡格雷600mg负荷量后，150mg/d，维持6d，之后75mg/d维持400抗血小板治疗用多久？PCI术后持续治疗12个月降低患者心血管事件0.150.100.050.010040100200300累积事件率31%RRRp=0.002随机分组后时
8、间（天）标准治疗 The CURE Investigators.Lancet August 2001至至 12 12 个月个月 包括阿司匹林包括阿司匹林12.6%8.8%n=2658氯吡格雷+标准治疗a：从随机分组至PCI的时间（中位数 10 天)b:PCI后 30 天终点事件：死亡/心梗PCI-冠状动脉血运重建术后抗血小板治疗冠状动脉血运重建术后抗血小板治疗(CABG)(CABG)l临床推荐CABG前抗血小板治疗：术前阿司匹林100-300mg/d，正在服用阿司匹林的患者，术前不需停药；使用血小板GPb/a受体拮抗剂增加出血，应短时间静脉内注射，并术前2-4h停用CABG后抗血小板治疗：术前
9、未服用阿司匹林，术后6h内开始口服，75-150mg/d；对阿司匹林有禁忌证者，用氯吡格雷75mg/d；阿司匹林联合氯吡格雷常规用于CABG后缺乏证据；PCI后的CABG患者，按照PCI患者的建议行双联抗血小板治疗ACSACS患者应用新型患者应用新型P2Y12P2Y12 受体抑制剂受体抑制剂l新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛在ACS有良好应用前景，需进一步积累中国患者的证据l临床推荐UA/NSTEMI(中、高危)和STEMI而无出血高风险的患者，替格瑞洛180mg负荷剂量后，90mg/次、2次/d维持在年龄75岁且无卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史等高出血风险的患者，普拉格雷60
10、mg负荷剂量后，10mg/d维持CABG:急诊CABG，术前至少停替格瑞洛24h；计划行CABG的患者，术前至少停替格瑞洛5d，或停普拉格雷7dTRITON-TIMI-38 研究：普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者PCI术后缺血性事件发生率1050事事件件率率普拉格雷普拉格雷氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷氯吡格雷氯吡格雷主要疗效终点主要疗效终点*重要安全终点重要安全终点*（天）（天）450060120180240300360 390 4203302702101509030（%）*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中*与冠脉桥血管无关的与冠
11、脉桥血管无关的TIMI大出血大出血HR=1.32P=0.03HR=0.81P0.00112.1%9.9%2.4%1.8%行行PCI的的ACS的患者的患者13,000例例15个月个月TIMI大出血生命危险非致死性致死性颅内出血HR0.321.521.254.191.12P0.030.010.230.0020.74NNH=167事件率（事件率（%）15个月时个月时TIMI出血终点出血终点（N=6716）（N=6741）1.82.40.91.40.91.10.10.40.3 0.3TRITON-TIMI-38 研究：相对于氯吡格雷，普拉格雷轻度增加出血事件PLATO 研究:替格瑞洛较氯吡格雷显著降低
12、缺血性事件发生率氯吡格雷9291852183628124665050964047替卡格雷9333862884608219674351614147360300240180120600891011121323456710累积发生率（累积发生率（%）替卡格雷替卡格雷氯吡格雷氯吡格雷11.79.8HR=0.84（95%CL：0.77-0.92）；）；P0.001发生风险的人数发生风险的人数随机后的天数随机后的天数16%复合终点：心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中复合终点：心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中PLATO 研究:替格瑞洛较氯吡格雷安全性无差异事件率（事件率（%）/年年PLATO大出血TIMI大出血输
13、入红细胞PLATO生命危险/致死性出血致死性出血P值值:NS冠心病特殊人群的抗血小板治疗冠心病特殊人群的抗血小板治疗(高龄患者高龄患者7575岁岁)l临床推荐阿司匹林和氯吡格雷长期治疗剂量无需改变；双联抗血小板治疗时，阿司匹林剂量不超过100mg/d急性期使用氯吡格雷75mg/d，酌情降低或不使用负荷剂量使用血小板GPb/a抑制剂需严格评估出血风险使用双联抗血小板治疗合并消化道出血危险因素时，联合质子泵抑制剂(PPI)冠心病特殊人群的抗血小板治疗冠心病特殊人群的抗血小板治疗(非心脏外科手术围术期非心脏外科手术围术期)l临床推荐择期手术尽可能推迟至置入BMS6周或DES12个月后围手术期需中断抗
14、血小板药物者，术前7-10d停药，在缺血风险高的人群用低分子肝素替代根据手术出血风险分级调整抗血小板药物，酌情减量或停药。单用阿司匹林者，风险低可继续使用，风险高应停用；双联抗血小板治疗患者，风险低仅停氯吡格雷，风险高均停用根据手术出血严重程度，必要时输注血小板和采用特殊止血方法慢性肾脏疾病冠心病特殊人群的抗血小板治疗冠心病特殊人群的抗血小板治疗(慢性肾脏疾病慢性肾脏疾病)l肾功能不全是出血高危因素，在应用抗血小板药物前必须进行肾功能评估和出血风险评估l临床推荐应将抗血小板药物用于心血管病的二级预防予双联抗血小板药物时充分考虑出血风险对严重肾功能不全（GFR30mlmin1.73m-2）患者，
15、血小板GPb/a受体拮抗剂需减量冠心病特殊人群的抗血小板治疗冠心病特殊人群的抗血小板治疗(心力衰竭心力衰竭)l临床推荐伴明确动脉粥样硬化疾病的患者可用低剂量阿司匹林75-150mg/d或氯吡格雷75mg/d不合并ACS的患者，不建议抗血小板和抗凝联合治疗扩张型心肌病患者，如无其他适应证，不建议抗血小板治疗慢性心力衰竭患者即使左心室射血分数严重下降或超声心动图证明心腔内有血栓，其血栓栓塞事件发生率也很低抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA心房颤动周围动脉疾病(PAD)心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题非心原性卒中非心原性卒中l临床推荐抗血小板药物优于口服
16、抗凝药物。可选氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林(75-150mg/d)。对于高危患者，氯吡格雷优于阿司匹林考虑出血风险，不推荐常规使用阿司匹林联合氯吡格雷；但对于ACS或1年内冠状动脉内支架置入患者，应联合氯吡格雷(75mg/d)和阿司匹林(100-300mg/d)ATCATC荟萃分析：阿司匹林保护各种血管事件高危患者荟萃分析：阿司匹林保护各种血管事件高危患者36 3836 9 22每1000例患者受益平均治疗时间（月）27 129 0.7 22P值值0.001 0.001 0.001 0.009 0.001校正后的血管事件发生率校正后的血管事件发生率阿司匹林安慰剂Antithromboti
17、c Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-8625阿司匹林1,2 氯吡格雷1,226%051015202419临床事件的预防/年/1,000名患者 *心肌梗死,缺血性脑卒中,血管性死亡*根据对CAPRIE试验和抗血小板合作研究计划进行的多元分析,阿司匹林可望每年在每1000名患者中预防19次缺血性事件*的发生1,2.与之相比,氯吡格雷可望每年在每1000名患者中预防24次缺血性事件 的发生,二者相差26%.1CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.2Antiplatelet Trialis
18、ts Collaboration.BMJ 1994;308:81-106.P0.05CAPRIE 研究研究心原性卒中心原性卒中(心脏瓣膜病心脏瓣膜病)l临床推荐合并风湿性二尖瓣病变的患者，无论是否合并心房颤动，不建议在抗凝基础上加抗血小板药物对已规范口服抗凝的风湿性二尖瓣病变的缺血性卒中或TIA患者，仍出现复发性栓塞事件时，可加用抗血小板治疗对有缺血性卒中或TIA病史的二尖瓣脱垂或二尖瓣钙化患者，可单用抗血小板治疗心原性卒中心原性卒中(人工瓣膜置换后人工瓣膜置换后)l临床推荐应用抗凝药物仍发生卒中而无出血高风险的患者，在华法林基础上可加阿司匹林100mg/d，保持国际标准化比值(INR)2.0
19、-3.0心原性卒中心原性卒中(卵圆孔未闭卵圆孔未闭)l临床推荐既往有缺血性卒中或TIA的卵圆孔未闭(PFO)患者，可用抗血小板治疗在隐源性卒中和PFO或房间隔膜部瘤的患者，给予阿司匹林50-100mg/d卒中急性期卒中急性期l临床推荐未溶栓治疗且无阿司匹林禁忌证的患者发病后尽早服用司匹林150-300mg/d，急性期后阿司匹林75-150mg/d溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓后24h开始使用对不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板药物对缺血性卒中再发的高危患者如无高出血风险，缺血性卒中或TIA后的第1个月内，阿司匹林75mg/d联合氯吡格雷75mg/d优于单用阿司匹林Lanc
20、et.1997;349;1569-81Lancet.1997;349:1641-49治疗治疗4周死亡率周死亡率%P=0.04阿司匹林组阿司匹林组对照组对照组3.003.253.503.754.003.3%降低降低143.9%CAST研究：阿司匹林降低卒中急性期死亡：阿司匹林降低卒中急性期死亡率率14%IST研究：阿司匹林降低卒中早期复发率、：阿司匹林降低卒中早期复发率、死亡死亡/非致死性卒中发生率非致死性卒中发生率阿司匹林阿司匹林对照对照14天缺血性卒中发生率天缺血性卒中发生率P0.001降低降低23阿司匹林阿司匹林对照对照14天死亡或非致死性卒中发生率天死亡或非致死性卒中发生率P=0.02降
21、低降低12抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA心房颤动周围动脉疾病(PAD)心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题心房颤动心房颤动l临床推荐卒中高危患者（CHADS2积分2），不推荐双联抗血小板或单用阿司匹林替代口服抗凝药；中低危患者（CHADS2积分=1）建议服用口服抗凝药或阿司匹林；低危患者（CHADS2积分=0）可不服用抗血栓药物发生卒中的中、高危心房颤动合并ACS患者，可口服抗凝药联合一种抗血小板药物（如氯吡格雷）。对于卒中低危心房颤动合并ACS患者，可仅用双联抗血小板药物心房颤动心房颤动p卒中高危的心房颤动患者PCI后，短期联合应用阿司匹林、氯吡
22、格雷及口服抗凝药。置入BMS者三药联用1个月，DES者至少联用3-6个月。此后口服抗凝药联合一种抗血小板药物治疗至1年。1年以后若无冠状动脉事件可长期单用口服抗凝药p出血高危患者，可选择华法林联合氯吡格雷，置入BMS者二药联用1个月，DES者1年ACTIVE I厄贝沙坦或安慰剂(n=9024)ACTIVE W氯吡格雷+ASA 或 OAC(n=6507)ACTIVE ACTIVE 研究计划研究计划:3:3项试验项试验有记录的 AF+1 危险因素:年龄 75,高血压,既往卒中/TIA,LVEF45,PAD,年龄55-74+CAD或糖尿病有OAC的禁忌症或不愿使用ACTIVE A氯吡格雷+ASA 或
23、 ASA(n=7554)无ACTIVE I的排除标准部分析因设计01234累积危险比累积危险比HR=0.72P=0.000020.00.050.100.15安慰剂安慰剂+阿斯匹林阿斯匹林氯吡格雷氯吡格雷+阿斯匹林阿斯匹林年年The ACTIVE Investigators.N Engl J Med 2009;360:2066-78 0.00.010.020.030.040.050.00.51.01.5OACClopidogrel+ASAACTIVE WACTIVE W结果结果卒中或栓塞降低卒中或栓塞降低累积危险比RR=1.40P=0.00012.39%/年1.40%/年氯吡格雷+阿司匹林The
24、 ACTIVE Investigators.Lancet 2006;367:190312年抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA心房颤动周围动脉疾病(PAD)心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题周围动脉疾病周围动脉疾病l临床推荐对有症状的周围动脉疾病(PAD)已行血管重建术的患者，抗血小板治疗降低心肌梗死、卒中以及心血管死亡的风险。推荐长期用阿司匹林75-100mg/d或氯吡格雷75mgd踝肱指数(ABI)减低(0.90)或有颈动脉粥样斑块狭窄的无症状PAD患者，可用上述抗血小板药物除心血管事件发生风险高且出血风险低的有症状的PAD患者外，一般不推荐联合应
25、用阿司匹林和氯吡格雷在合并间歇性跛行症状而无心力衰竭的PAD患者，西洛他唑（100mg、2次/d）可改善临床症状并增加步行距离抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA心房颤动周围动脉疾病(PAD)心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题心脑血管疾病的一级预防心脑血管疾病的一级预防l临床推荐合并下述3项及以上危险因素者，建议服用阿司匹林75-100mg/d:男性50岁或女性绝经期后、高血压血压控制到150/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖(体质指数28kg/mz)、早发心脑血管疾病家族史（男55岁、女65岁发病史）、吸烟合并
26、CKD的高血压患者建议使用阿司匹林心脑血管疾病的一级预防心脑血管疾病的一级预防p不符合上述标准的心血管低危人群或出血高风险人群不建议使用阿司匹林；30岁以下或80岁以上人群缺乏阿司匹林一级预防获益的证据，须个体化评估p所有患者使用阿司匹林前应权衡获益出血风险比p对阿司匹林禁忌或不能耐受者，可以氯吡格雷75mg/d口服替代对于阿司匹林获益高于风险的心血管高危人群（10年心血管风险6%-10%），推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件（包括不仅限于脑卒中）一级预防一级预防AHA/ASA 2010脑卒中一级预防指南脑卒中一级预防指南推荐在卒中风险足够高（10年心脑血管事件风险为6%-10%）的个体中使用阿
27、司匹林进行心脑血管病预防（I，A）阿司匹林可用于风险足够高的女性预防首次卒中（II,A）ATCATC荟萃分析：阿司匹林保护各种血管事件高危患者荟萃分析：阿司匹林保护各种血管事件高危患者36 3836 9 2227 129 0.7 22每1000例患者受益平均治疗时间（月）P值值0.001 0.001 0.001 0.009 0.001校正后的血管事件发生率校正后的血管事件发生率阿司匹林安慰剂Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA心房颤动周围动脉疾病(PAD
28、)心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题抗血小板治疗出血风险评估和处理抗血小板治疗出血风险评估和处理l临床推荐用CRUSADE出血风险预测模型，对患者出血风险个体化评估。根据评分分为很低危(50)采用TIMI/GUSTO/BAIRC方法对出血情况定义分类。根据使用药物和出血严重程度，停用抗血小板药物或输注血小板；小出血可在充分治疗基础上不停用抗血小板治疗，严密观察；大出血患者，除通过特殊止血方法充分控制的患者，推荐停用和（或）中和抗凝和抗血小板治疗抗血小板治疗出血风险评估和处理抗血小板治疗出血风险评估和处理p胃肠道出血高危患者服用抗血小板药物，联合应用质子泵抑制剂(PPI)或H2受体
29、拮抗剂。溃疡病活动期或幽门螺杆菌阳性者，先治愈溃疡病并根除幽门螺杆菌p输血对预后可能有害，只有在充分个体化评估后实施。血液动力学稳定、红细胞压积25%或血红蛋白水平70g/L患者不应输血血小板反应多样性血小板反应多样性(VPR)(VPR)l临床推荐：VPR由多种因素决定，基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果影响还不能肯定，CYP2C19基因检测临床应用价值有限，不推荐常规进行可对存在高血栓风险的患者联合进行传统光电比浊法和新型快速血小板功能检测存在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量，加用或换用抗栓药，需注意高出血风险，新型P2Y12受体抑制剂可能是治疗选择Patti,G.et al.
30、J Am Coll Cardiol.2008;52:1128-1133CYP2C19不同代谢类型患者氯吡格雷反应多样性需要解决的问题需要解决的问题:纯合子(*2/*2)还是杂合子heterozygotes(*1/*2)缺血事件风险更高?不同基因型患者的临床结局与治疗药物的相关性?现有的数据多缺乏RCT试验证据缺乏中国人研究证据Primary Efficacy Outcome(%)Simon et al NEJM 2009*1/*2*1/*1*2/*2Primary Efficacy Outcome(%)随机入组时间随机入组时间（天）（天）Mega et al NEJM 2009*1/*1*1/
31、*2&*2/*2*Mega et al.NEJM 2009;360 10.1056/NEJMoa0809171 Simon et al.NEJM 2009;360 10.1056/NEJMoa0808227 Collet et al.Lancet 2008 Dec DOI:10.1016/S0140-6736(08)61845-0随机入组时间随机入组时间（天）（天）总总 结结理想的抗血小板药物“见好就收”，即服药后起效快、反应性好，撤药后抗血小板作用终止快，无出血风险 溯洄从之，道阻且长。溯洄从之，道阻且长。蒹葭蒹葭国风国风在抗血小板治疗这条道路上，虽然前景广阔，但也必将充满艰辛Thank you!
