1、抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识恶性肿瘤常称癌症恶性肿瘤常称癌症治疗方法：治疗方法：外科手术外科手术 放射治疗放射治疗 药物治疗药物治疗 化疗强调全身治疗化疗强调全身治疗,有别于适合有别于适合局部肿瘤治疗的手术和放疗局部肿瘤治疗的手术和放疗抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物(antineoplastic drugs)2抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿抗恶性肿瘤药物瘤药物诱导分化剂诱导分化剂生物反应调生物反应调节剂节剂细胞毒类药细胞毒类药物物维维A A酸酸干扰素干扰素抗癌药抗癌药3抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究恶性肿瘤的药物
2、疗法基础和临床研究已取得重大进展已取得重大进展从姑息性治疗向根治目标迈进从姑息性治疗向根治目标迈进目前临床上约目前临床上约5的恶性肿瘤可通过的恶性肿瘤可通过化疗治愈化疗治愈但占所有肿瘤中但占所有肿瘤中90的实体瘤治疗效的实体瘤治疗效果不佳果不佳4抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识原因：原因：1.药物毒性反应药物毒性反应 现今所用药物对肿瘤细胞现今所用药物对肿瘤细胞选择选择性不强性不强,在杀伤肿瘤细胞的同在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤时对正常组织细胞也有损伤 化疗时用量受限的关键因素化疗时用量受限的关键因素2.肿瘤细胞产生耐药性肿瘤细胞产生耐药性 化疗失败重要原因化疗失败重
3、要原因5抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 按生物化学机制分按生物化学机制分 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 直接影响直接影响DNA结构和功能结构和功能 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡影响激素平衡抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类6抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识7抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识按药物化学结构和来源分类按药物化学结构和来源分类 烷化剂烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类氮芥、乙撑亚胺类)抗代谢物抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类叶酸、嘧啶、嘌呤类似物似物)抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素(
4、丝裂霉素丝裂霉素)抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药(紫杉醇紫杉醇)激素激素(雌激素雌激素)杂类杂类(铂类配合物和酶等铂类配合物和酶等)8抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白蛋白酶酶微管微管 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羟基脲羟基脲阿糖胞苷阿糖胞苷烷化剂烷化剂,顺铂顺铂,丝裂霉素丝裂霉素博莱霉素博莱霉素喜树碱喜树碱放线菌放线菌D阿霉素阿霉素,柔红霉素柔红霉素三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-门东酰胺酶门东酰胺酶长春碱类长春碱类紫杉醇紫杉醇9抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识细胞群体动力学细胞群体动力学1.无
5、无增殖能力或已分化增殖能力或已分化 2.静止期静止期(G0期期)细胞细胞3.增殖增殖期细胞期细胞G1期：期：DNA合成前期合成前期S 期：期：DNA合成期合成期G2期：期：DNA合成后期合成后期M 期：有丝分裂期期：有丝分裂期10抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 肿瘤细胞群包括肿瘤细胞群包括 增殖细胞群增殖细胞群 静止细胞群静止细胞群(G0期期)生长比率生长比率(growth fraction,GF)=增殖细胞增殖细胞/全部肿瘤细胞全部肿瘤细胞肿瘤细胞增殖周期和药物作用肿瘤细胞增殖周期和药物作用11抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识S期期G1期期G2期期M期期G0期期细胞
6、增殖周期细胞增殖周期死亡死亡无增殖无增殖能力能力CCSA CCNSA 烷化剂、抗癌烷化剂、抗癌抗生素、铂类抗生素、铂类长春碱类长春碱类抗代抗代谢药谢药12抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 G1/S期期,S/G2期期,G2/M期存期存在调控机制在调控机制 抗肿瘤药物通过影响细胞周抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制期生化事件和调控机制 对不同周期肿瘤细胞杀伤对不同周期肿瘤细胞杀伤 延缓细胞周期的时相过渡延缓细胞周期的时相过渡13抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 杀灭增殖周期各时相瘤细胞杀灭增殖周期各时相瘤细胞 作用强、迅速杀灭肿瘤作用强、迅速杀灭肿瘤 剂量反应曲线
7、接近直线剂量反应曲线接近直线CCNSA破坏破坏DNA的结构的结构和功能和功能烷化剂：氮芥、环磷酰胺烷化剂：氮芥、环磷酰胺铂类配合物铂类配合物：顺铂、卡铂：顺铂、卡铂抗生素：丝裂、博莱霉素抗生素：丝裂、博莱霉素放线菌素放线菌素14抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 仅对周期某时相细胞敏感仅对周期某时相细胞敏感 对静止期细胞不敏感对静止期细胞不敏感 作用较弱、较缓慢作用较弱、较缓慢CCSAS 期期甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)巯嘌呤巯嘌呤(6-MP)M 期期长春碱类长春碱类15抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识细细胞胞数数%
8、骨髓干细胞骨髓干细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞16抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识化疗失败重要原因化疗失败重要原因天然耐药性天然耐药性(natural resistance)G0期瘤细胞对多数药物不敏感期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药获得性耐药(acquired resistance)最突出、最常见的是最突出、最常见的是多药耐药性多药耐药性(multidrug resistance,MDR)或多或多向向耐药性耐药性(pleiotropic resistance)耐药性耐药性17抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 multidrug resistance,MDR肿瘤细胞在接触一
9、种抗肿瘤药物肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性各异的多种抗肿瘤药的耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案合化疗方案 可提高疗效、降低毒性可提高疗效、降低毒性 延缓耐药延缓耐药18抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物19抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 此类药物又称抗代谢药此类药物又称抗代谢药 化学结构与核酸代谢的必需化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似似 主要作用于主要作用于S期期,为为CCSA抑制核
10、酸生物合成的药物抑制核酸生物合成的药物20抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)结构与叶酸相似结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大与该酶结合力比叶酸大100倍倍用于绒癌和儿童急性白血病用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用用药一段时间后用甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸救援救援二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药21抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸脱氧胸苷脱氧胸苷DNA合成受阻合成受阻二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶MTX22抗恶性肿瘤药物专业知识
11、抗恶性肿瘤药物专业知识 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶抑制胸苷酸合成酶阻碍阻碍DNA合成合成另外另外,可转化为可转化为5-氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷,以以伪品形式掺入伪品形式掺入RNA中中用于消化和生殖泌尿肿瘤用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大对骨髓和消化道毒性大脱发、肝肾损害脱发、肝肾损害胸苷酸合成酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药23抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制抑制DNA多聚酶多聚酶掺入掺入DNA中干扰其复制中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单
12、核细胞白血病成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反应严重骨髓抑制和胃肠道反应DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药24抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 破坏破坏DNA结构结构 抑制拓扑异构酶活性抑制拓扑异构酶活性 影响影响DNA复制和修复功能复制和修复功能影响影响DNA结构和功能结构和功能的药物的药物25抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 化学性质高度活泼化学性质高度活泼 具有一或两个烷基具有一或两个烷基 烷基与细胞大分子物质烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质、蛋白质)起起烷化烷化作用作用,断断裂裂DNA 均属均属CCNSA烷化剂烷化剂(alkylating a
13、gents)26抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 最早治疗恶性肿瘤的药物最早治疗恶性肿瘤的药物 含双功能烷化基团含双功能烷化基团 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效高效、速效 尤其适用于纵隔压迫症状明显的尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人恶性淋巴瘤的病人氮芥氮芥(nitrogen mustard)27抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 丝裂霉素丝裂霉素(mitomycin C)烷化作用烷化作用 与与DNA双链交叉联结双链交叉联结 抑制抑制DNA复制、或使复制、或使DNA断裂断裂 抗瘤谱广抗瘤谱广 骨髓抑制明显而持久骨髓抑制明显而
14、持久破坏破坏DNA的抗生素的抗生素29抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 喜树碱喜树碱(camptothecin,CPT)真核细胞拓扑结构由拓扑异构真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶酶和和调节调节,维持维持DNA复制、复制、转录修复、形成正确染色体结转录修复、形成正确染色体结构构 喜树碱特异性地抑制拓扑异构喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶酶活性活性拓扑异构酶抑制药拓扑异构酶抑制药30抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 嵌入嵌入DNA碱基对之间干扰转录碱基对之间干扰转录 阻止阻止mRNA形成形成干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成药物合成药物31抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿
15、瘤药物专业知识 多肽类抗生素多肽类抗生素 嵌入嵌入DNA双螺旋双螺旋G-C碱基之间碱基之间 与与DNA成复合体成复合体 阻碍阻碍RNA多聚酶合成多聚酶合成RNA 抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄 有放疗增敏作用有放疗增敏作用放线菌素放线菌素D(dactinomycin更生霉素更生霉素)32抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 嵌入嵌入DNA碱基对之间碱基对之间 阻止阻止RNA转录及转录及DNA复制复制 抗瘤谱广疗效高抗瘤谱广疗效高 对耐药肿瘤有效对耐药肿瘤有效 心脏毒性心脏毒性阿霉素阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星多柔比星)33抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 干扰核蛋白体
16、功能干扰核蛋白体功能 干扰微管蛋白聚合干扰微管蛋白聚合 影响氨基酸供应影响氨基酸供应抑制蛋白质合成和功能药物抑制蛋白质合成和功能药物34抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识长春碱类长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合聚合纺锤丝不能形成纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞有丝分裂停滞为为CCSA外周神经系统毒性外周神经系统毒性微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药35抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)促微管聚合促微管聚合,抑解聚抑解聚 纺锤体功能丧失纺锤体功能丧失,有丝分裂有丝分裂停滞停滞 对多种耐药肿瘤疗效较好对多
17、种耐药肿瘤疗效较好 对卵巢癌和乳腺癌疗效独特对卵巢癌和乳腺癌疗效独特36抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 三尖杉酯碱三尖杉酯碱(harringtonine)抑制蛋白合成起始阶段抑制蛋白合成起始阶段 分解核蛋白体分解核蛋白体 CCNSA 急粒效佳急粒效佳干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物37抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶(L-asparaginase)L-门冬酰胺为重要氨基酸门冬酰胺为重要氨基酸某些肿瘤细胞不能自己合成某些肿瘤细胞不能自己合成,需从需从胞外摄取胞外摄取L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺正常细胞所受影响较
18、少正常细胞所受影响较少急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病影响氨基酸供应药物影响氨基酸供应药物38抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关激素失调有关 可用调节激素水平抑制其生长可用调节激素水平抑制其生长 激素全身作用广泛激素全身作用广泛,易致多种反易致多种反应应影响激素平衡药物影响激素平衡药物39抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 泼尼松泼尼松(prednisone)抑制淋巴组织抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解淋巴细胞溶解治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤治疗急性淋巴性白血
19、病和淋巴瘤作用快作用快但不持久但不持久,易产生耐药易产生耐药对慢性淋巴性白血病可降并发症对慢性淋巴性白血病可降并发症对其它肿瘤无效对其它肿瘤无效,甚至加重甚至加重糖皮质激素类糖皮质激素类40抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 己烯雌酚己烯雌酚(estrogens)抑制下丘脑垂体抑制下丘脑垂体减少垂体促间质细胞素分泌减少垂体促间质细胞素分泌雄激素分泌减少雄激素分泌减少对抗雄激素的促进前列腺作用对抗雄激素的促进前列腺作用对抗绝经期乳腺癌对抗绝经期乳腺癌雌激素类雌激素类41抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识 丙酸睾丸酮丙酸睾丸酮 (testosterone)抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素 雌激素分泌减少雌激素分泌减少 对抗雌激素作用对抗雌激素作用 用于晚期乳腺癌、尤其是骨转用于晚期乳腺癌、尤其是骨转移移雄激素类雄激素类42抗恶性肿瘤药物专业知识抗恶性肿瘤药物专业知识
