1、南昌大学第二附属医院南昌大学第二附属医院李李 萍萍调脂治疗应考虑的问题调脂治疗应考虑的问题治疗目标治疗目标-纠正脂蛋白异常纠正脂蛋白异常-动脉粥样硬化的血管并发症动脉粥样硬化的血管并发症o药物作用机制药物作用机制o药物的其他作用药物的其他作用o联合治疗联合治疗调脂药物的治疗靶点 降低降低TC和（或）和（或）LDL-C水平：水平：#抑制细胞内Ch合成：HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）#抑制肠道内Ch吸收：胆酸螯合剂，依折麦布（ezetimibe）#改变LDL的结构和代谢：普罗布考降低降低TG水平：水平：#抑制VLDL-C合成：烟酸类、贝特类#增加脂蛋白脂酶活性：贝特类、烟酸#抑制肝脏合成TG
2、：n-3多不饱合脂肪酸升高升高 HDL-C水平水平：贝特类、烟酸类 治疗靶点：TC/LDL-C：竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A 还原酶（还原酶（HMG-COA还原酶），使肝脏内源性还原酶），使肝脏内源性 胆固醇合成减少。胆固醇合成减少。：主要降低主要降低TC、LDL-C，兼降，兼降TG，轻度，轻度 升高升高HDL-C。：洛伐他汀（美降之），辛伐他汀（舒降之），洛伐他汀（美降之），辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固），氟伐他汀（来适可），普伐他汀（普拉固），氟伐他汀（来适可），阿托伐他汀（立普妥）阿托伐他汀（立普妥）现代中药血脂康（主要成分为洛伐他汀）现代中
3、药血脂康（主要成分为洛伐他汀）不同剂量他汀对血脂的影响不同剂量他汀对血脂的影响阿托伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 TC LDL-C HDL-C TG (mg)(mg)(mg)(mg)(mg)%10 20 20 40 22%27%4-8%10-15%10 20 40 40 80 27%34%4-8%10-20%20 40 80 32%41%4-8%15-25%40 80 37%48%4-8%20-30%80 42%55%4-8%25-35%他汀类药物常用剂量和最大剂量他汀类药物常用剂量和最大剂量常用剂量常用剂量（mg/日）日）最大剂量最大
4、剂量*（mg/日）日）阿托伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀808080408020国产血脂康：国产血脂康：1.2g/1.2g/日（含洛伐他汀日（含洛伐他汀10mg)10mg)*根据我国根据我国SFDASFDA批准的各产品说明书批准的各产品说明书10202010-20405-1014年循证历程彰显他汀价值年循证历程彰显他汀价值 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性
5、药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了
6、他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用极低极低LDL-C水平患者应用他汀可改善生存率水平患者应用他汀可改善生存率LDL-C60mg/dl(n=6,107)，其中，其中CHD（43%）、）、DM（47%)平均随访时间：平均随访时间：2.01.4年年Circulation.2007;116:613-618.1.9.8.7存活比例存活比例050010001500他汀他汀非他汀非他汀P=0.001时间（天）时间（天）未调整因素：未调整因素：HR:0.81,95%CI,0.68 to 0.96因素调整后：因素调整后：HR:0.65;95%CI,0.53 to 0.802007回顾性分析：
7、老年患者使用他汀，安全性与年轻患者相当Jane Armitage Lancet Published Online June 7,2007 虽然高龄老年患者使用他汀可能增加肌病风虽然高龄老年患者使用他汀可能增加肌病风险，但险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即使在随机研究中，即使80岁以上的老年患者，他岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。1985-2006年发表的与他汀治疗相关的众多文献年发表的与他汀治疗相关的众多文献中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合
8、委员会.中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007;35:390-413.他汀类药物常见不良反应他汀类药物常见不良反应 肝脏转氨酶升高肝脏转氨酶升高 0.5-2%剂量依赖性剂量依赖性 他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病 肌痛、肌炎、横纹肌溶解肌痛、肌炎、横纹肌溶解 头痛，失眠，抑郁头痛，失眠，抑郁 消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状p 单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎炎p 多数他汀类药物由肝脏细胞色素多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，进行代谢，因此，同用其他与因此
9、，同用其他与CYP药物代谢系统有关的药药物代谢系统有关的药物时会发生不利的药物相互作用物时会发生不利的药物相互作用中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007;35:390-413.他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关 Ballantyne C et al.Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277与与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物相互作用的常用药
10、物 心血管药物心血管药物(华法令，钙离子拮抗剂华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸酸)抗菌药抗菌药(克拉霉素、红霉素克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物抗哮喘药物(茶碱茶碱)免疫抑制剂免疫抑制剂(环孢素环孢素)胃肠道药物胃肠道药物(奥美拉唑奥美拉唑)阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀来适可来适可 不良反应不良反应药物积聚药物积聚CYP 450 3A4CYP 450 3A4CYP 450 2C9CYP 450 2C9氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀药物间相互作用药物间相互作用 研究未能观测到具有统计学意义的研究未能观测到具有统计学意义的总
11、死亡率总死亡率差异差异 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加比增加3131例例,第一死亡原因是癌症（第一死亡原因是癌症（1.5%1.5%vsvs 1.7%)1.7%)John C.John C.LaRosaLaRosa,et al.New Eng J Med.2005;Early release,et al.New Eng J Med.2005;Early release 10 mg 10 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg 80 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀P P 值值主要心血管事件主要心血管事件10.9%10
12、.9%（155155）8.7%8.7%（121121）0.00020.0002冠心病死亡冠心病死亡2.5%2.5%（127127）2.0%2.0%（101101）0.090.09总死亡总死亡5.6%5.6%（127127）5.5%5.5%（158158）0.920.92TNTTNT（治疗达新目标）（治疗达新目标）:主要研究结果主要研究结果强化降脂不能带来更多临床获益强化降脂不能带来更多临床获益 p0.001p0.0011.2%1.2%8.1%8.1%7.2%7.2%0.2%0.2%5.8%5.8%5.3%5.3%0%0%3%3%6%6%9%9%80mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10m
13、g阿托伐他汀阿托伐他汀p0.001p0.001p0.001p10 xULN)o横纹肌溶解（横纹肌溶解（Rhabdomyolysis）:急性急性严重和广泛的骨骼严重和广泛的骨骼肌损伤，肌肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，肌损伤，肌肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，出现肌红蛋白血症，肌红蛋白尿和出现肌红蛋白血症，肌红蛋白尿和CK升高至少升高至少 10 x ULN以上、以上、o发生率：大约是发生率：大约是0.1%，与剂量相关与剂量相关v危害：肌病未及时被发现，仍继续用药，则危害：肌病未及时被发现，仍继续用药，则可能导致可能导致横纹肌溶解横纹肌溶解和和急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭v横纹肌溶解自发性报告平均
14、每百万病人年横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年4例例中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007;35:390-413.他汀相关肌病的高风险人群他汀相关肌病的高风险人群高龄患者（尤其大于高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）；岁，女性多见）；体型瘦小，虚弱；体型瘦小，虚弱；多系统疾病多系统疾病合用多种药物：合用多种药物：贝特类、环孢霉素、抗真菌药、大环内酯贝特类、环孢霉素、抗真菌药、大环内酯 抗生素等抗生素等围手术期围手术期合用某些药物和饮食合用某些药物和饮食剂量过大剂量过大中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成
15、人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007;35:390-413.CK5 ULN出现严重情况和急性情况出现严重情况和急性情况败血症，创伤，大手术，低血压，抽败血症，创伤，大手术，低血压，抽搐搐何时暂停他汀调脂？o依据指南进行危险分层和个体化治疗依据指南进行危险分层和个体化治疗n 高危人群包括冠心病及其等危症，降脂目标为高危人群包括冠心病及其等危症，降脂目标为100mg/dln 极高危人群包括极高危人群包括ACS患者，缺血性心血管病合并糖尿患者，缺血性心血管病合并糖尿病患者，降脂目标为病患者，降脂目标为80mg/dlo长期服用是提高达标率的关键长期服用是提高达标
16、率的关键o应关注药物的不良反应和相互间作用应关注药物的不良反应和相互间作用积极谨慎使用他汀二、胆酸鳌合物（树脂类）二、胆酸鳌合物（树脂类）LDLLDLLDLLDLLDL乙酰辅酶A胆固醇胆酸 胆固醇胆酸正常胆酸树脂血浆肝细胞肠乙酰辅酶A：在在肠道内能与胆肠道内能与胆酸呈不可逆结酸呈不可逆结合，因而阻碍合，因而阻碍胆酸的肠肝循胆酸的肠肝循环，促进胆酸环，促进胆酸随大便排出体随大便排出体 外，阻断胆酸外，阻断胆酸中胆固醇的重中胆固醇的重吸收吸收：主要降低主要降低TC和和LDL-C，不降，不降TG：考来烯胺（消胆胺考来烯胺（消胆胺4g）、考来替泊（降胆宁）、考来替泊（降胆宁 5g）消胆胺消胆胺 16-
17、24 g/日；日；Colestipol 20-30g/日日 分分 2剂剂：常见不良反应有胃肠不适、便秘，影响常见不良反应有胃肠不适、便秘，影响 某些药物的吸收。某些药物的吸收。异常异常脂蛋白血症和脂蛋白血症和TG400（4.52）TG200（2.26）：抑制胆固醇和植物固醇的吸收抑制胆固醇和植物固醇的吸收：降低降低TC和和LDL-C：依泽麦布依泽麦布 10mg/d,LDL-C约降低约降低18%；与他汀合用；与他汀合用 可加强可加强：最常见的不良反应为头痛、恶心；最常见的不良反应为头痛、恶心；少数患者有少数患者有CK和转氨酶升高。和转氨酶升高。血脂学领域在期盼中进入血脂学领域在期盼中进入2008
18、探索通过探索通过抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收抗动脉粥样硬化新途抗动脉粥样硬化新途 ENHANCE 研究 （依泽麦布）探索通过探索通过抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收抗动脉粥样硬化新途径抗动脉粥样硬化新途径2008年1月15日，ENHANCE研究发表：n725名家族性高胆固醇血症患者n随即接受依泽麦布10mg+辛伐他汀80mg Vs 辛伐他汀80mgn随访2年n主要终点：颈动脉IMT对比基线的变化ENHANCEENHANCE：基线：基线LDLLDL水平及治疗后下降百分比水平及治疗后下降百分比Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals.ENHANCE trial res
19、ults.January 14,2008.依折麦布依折麦布辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀P值值 基线基线LDL(mg/dL)319318NS治疗治疗2年后下降百分比年后下降百分比(%)58412.0mg/dL)p 避免再同时合用以下药物避免再同时合用以下药物 环孢霉素环孢霉素 依曲康唑，酮康唑依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米胺碘酮、维拉帕米p 避免用于避免用于7070岁老年人，特别是女性岁老年人，特别是女性p 不与吉非罗齐合用不与吉非罗齐合用需要药物治疗的需要药物治疗的血脂异常病人血脂异常病人服药前服药前检查安全指标检查安全指标服
20、用降脂药物服用降脂药物暂不用药暂不用药寻找原因寻找原因服药服药4-84-8周时复查安全指标周时复查安全指标复查复查每每3 36 6个月个月ALTALT或或ASTAST正常上限正常上限3 3倍倍和和/或或CKCK正常上限正常上限5 5倍倍复查复查每每6 61212个月个月立即停药立即停药并相应处理并相应处理药物减量或停药药物减量或停药每月复查至恢复正常每月复查至恢复正常ALTALT正常上限正常上限2 2倍倍正常正常正常正常异常异常是是否否“降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量物和起始剂量”中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007;35:390-413.疗效疗效安全安全
