1、药剂学课件19生物技术药物制剂现代生物技术现代生物技术基因工程基因工程细胞工程细胞工程酶工程酶工程发酵工程发酵工程生化工程生化工程w基因工程基因工程又称遗传工程又称遗传工程-经体外非同源经体外非同源DNA重组重组使基因转移到宿主细胞中，使后者获得纯品。使基因转移到宿主细胞中，使后者获得纯品。w细胞工程细胞工程-细胞融合技术亦称细胞杂交技术细胞融合技术亦称细胞杂交技术（hybridization techniques)是生产单克隆抗体一类是生产单克隆抗体一类试剂或药物的主要手段。试剂或药物的主要手段。w酶工程酶工程-将水溶性的固相酶在酶促反应中以固相将水溶性的固相酶在酶促反应中以固相状态作为底物
2、，产生纯酶。状态作为底物，产生纯酶。生物技术药物生物技术药物w 采用现代生物技术，借助某些微生物、采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品；采用植物或动物来生产所需的药品；采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。蛋白质或核酸类药物。w 如：重组人生长激素、白介素如：重组人生长激素、白介素-2、干扰、干扰素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子 等。等。w化学性质不稳定，极易变质化学性质不稳定，极易变质;w口服难吸收，需注射给药，生
3、物口服难吸收，需注射给药，生物t1/2较短较短;w长期注射易造成患者心理和生理的痛苦长期注射易造成患者心理和生理的痛苦;w多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障。摄取，很难通过生物屏障。w1982年第一个重组药物：人工胰岛素年第一个重组药物：人工胰岛素w第一代重组药物第一代重组药物是一级结构与天然产物完全是一级结构与天然产物完全一致的药物一致的药物(替代治疗剂替代治疗剂)；w第二代生物技术药物第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术是应用蛋白质工程技术制造的自然界不存在的新的重组药物。制造的自然界不存在的新的重组药物。w 生物技术，微电
4、子，新材料，新能源，海洋工生物技术，微电子，新材料，新能源，海洋工程和空间技术等。程和空间技术等。w 在新技术革命中，生物技术又是各国优先发展在新技术革命中，生物技术又是各国优先发展的领域。由于基因工程，细胞融合，酶工程，结的领域。由于基因工程，细胞融合，酶工程，结构修饰等现代生物技术的渗入，使医药产品的发构修饰等现代生物技术的渗入，使医药产品的发展进入了一个新的时期。展进入了一个新的时期。w一、蛋白质的结构特点一、蛋白质的结构特点w(一一)蛋白质的组成和一般结构蛋白质的组成和一般结构 蛋白质是由许多氨基酸蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序按一定排列顺序通过通过肽键相连而成的多肽链。肽键相连而
5、成的多肽链。肽键肽键-连接氨基酸之间的键连接氨基酸之间的键(酰胺键酰胺键)，是，是蛋白质中氨基酸之间连接最基本的共价键。蛋白质中氨基酸之间连接最基本的共价键。w蛋白质结构可蛋白质结构可分为一、二、分为一、二、三、四级结构三、四级结构二、蛋白质的理化性质二、蛋白质的理化性质w(一一)蛋白质的一般理化性质蛋白质的一般理化性质w1 1、旋光性、旋光性 通常是右旋通常是右旋w2、紫外吸收紫外吸收 苯核在紫外苯核在紫外280nm有最大吸收有最大吸收,氨基酸在紫外氨基酸在紫外230nm显示强吸收。显示强吸收。w3、蛋白质两性本质与电学性质、蛋白质两性本质与电学性质w(二二)蛋白质的不稳定性蛋白质的不稳定性
6、1 1、由于共价键破坏引起不、由于共价键破坏引起不稳定性稳定性 水解水解、氧化氧化、消旋化和二消旋化和二硫键的断裂与交换。有时硫键的断裂与交换。有时几种反应同时进行。几种反应同时进行。2 2、由非共价键引起不稳定性、由非共价键引起不稳定性w 引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型:聚集聚集,宏观沉淀，表面吸附与蛋白质变性。宏观沉淀，表面吸附与蛋白质变性。w 非共价的静电力，氢键，疏水区的相互作非共价的静电力，氢键，疏水区的相互作用以及蛋白质的水化，可以因温度与用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH而发而发生改变。生改变。天然蛋白质天然蛋白质伸展伸展卷叠卷叠部分或全部
7、天然蛋白质部分或全部天然蛋白质非共价键非共价键变化变化聚集聚集表面吸附表面吸附沉淀沉淀共价键共价键变化变化外消旋化外消旋化脱酰胺作用脱酰胺作用氧化氧化水解水解二硫键断裂二硫键断裂w蛋白质类药物的一般处方组成蛋白质类药物的一般处方组成w液体剂型中蛋白质类药物的稳定性液体剂型中蛋白质类药物的稳定性w固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 第二节第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺蛋白质类药物制剂的处方与工艺 液体剂型中蛋白质类药物的稳定化液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 改造其结构改造其结构 如改变蛋白质一级序列或取代反应官能团和如改变蛋白质一级序列或取代反应官能团和化学修
8、饰蛋白质的方法。化学修饰蛋白质的方法。加入适宜辅料加入适宜辅料蛋白质类药物的稳定剂蛋白质类药物的稳定剂w1.缓冲液缓冲液w2.表面活性剂表面活性剂w3.糖和多元醇糖和多元醇w4.盐类盐类w5.聚乙二醇类聚乙二醇类w6.大分子化合物大分子化合物w7.组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸的组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸的盐酸盐盐酸盐w8.金属离子金属离子液体蛋白质类制剂处方组成液体蛋白质类制剂处方组成 w活性组分活性组分w增溶剂增溶剂w抗吸附和抗聚集剂抗吸附和抗聚集剂w缓冲液缓冲液w防腐剂（多剂量）防腐剂（多剂量）w抗氧剂抗氧剂w等渗调节剂等渗调节剂w剂型载体材料剂型载体材料固体状态蛋白质类药物的稳定性
9、与工艺固体状态蛋白质类药物的稳定性与工艺 u冷冻干燥蛋白质药物制剂冷冻干燥蛋白质药物制剂 u 喷雾干燥蛋白质药物制剂喷雾干燥蛋白质药物制剂蛋白质药物新型给药系统蛋白质药物新型给药系统新型注射新型注射(植入植入)给药系统给药系统非注射给药系统非注射给药系统新型注射新型注射(植入植入)给药系统给药系统:w1)对蛋白质分子进行化学修饰以抑制其药理清除对蛋白质分子进行化学修饰以抑制其药理清除 w2)通过控制蛋白质药物入血的释放速度通过控制蛋白质药物入血的释放速度:控释微球制剂控释微球制剂 脉冲式给药系统。脉冲式给药系统。非注射给药系统非注射给药系统:药物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，药物穿透粘膜能力差
10、，易受酶的降解，生物利用度很低。生物利用度很低。提高生物利用度的方法：提高生物利用度的方法：w对药物进行化学修饰或制成前体药物；对药物进行化学修饰或制成前体药物；w应用吸收促进剂；应用吸收促进剂；w使用酶抑制剂；使用酶抑制剂；w采用离子电渗法皮肤给药。采用离子电渗法皮肤给药。蛋白质类药物非注射给药系统蛋白质类药物非注射给药系统鼻腔给药系统鼻腔给药系统口服给药系统口服给药系统直肠给药系统直肠给药系统口腔粘膜给药系统口腔粘膜给药系统经皮给药系统经皮给药系统肺部给药系统。肺部给药系统。w 在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为身治疗作用的制剂，称为
11、鼻腔给药系统鼻腔给药系统。w鼻腔给药的剂型鼻腔给药的剂型 滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、凝胶剂、微滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、凝胶剂、微球、球、微粒和纳米粒、脂质体、乳剂等微粒和纳米粒、脂质体、乳剂等.w鼻腔给药的特点鼻腔给药的特点 生物利用度高生物利用度高;使用方便，患者顺应性好使用方便，患者顺应性好;吸收迅速、起效快。吸收迅速、起效快。鼻腔长度约鼻腔长度约1215cm，容积约，容积约15ml;鼻粘膜的总表面积约为鼻粘膜的总表面积约为150cm2;鼻粘膜表面有大量纤毛，以鼻粘膜表面有大量纤毛，以1000次次/min左右的左右的速度向后摆动速度向后摆动;鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布丰
12、富鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布丰富;鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，有利于药物的吸收并直接进入血液循环有利于药物的吸收并直接进入血液循环鼻粘膜吸收促进剂：鼻粘膜吸收促进剂：w良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对，。w常用的鼻粘膜吸收促进剂：常用的鼻粘膜吸收促进剂：胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺双氢褐霉素钠、牛磺胆酸盐等以及牛磺双氢褐霉素钠、聚氧乙烯月桂醇醚等。聚氧乙烯月桂醇醚等。鼻腔给药主要存在的问题：鼻腔给药主要存在的问题：蛋白质类口服制剂存在的主要问题：蛋白质类口服制剂存在的主
13、要问题：w胃酸催化降解；胃肠道内的酶水解；胃肠道粘膜胃酸催化降解；胃肠道内的酶水解；胃肠道粘膜的透过性差；肝脏的首过效应。的透过性差；肝脏的首过效应。w蛋白质类口服给药主要剂型：蛋白质类口服给药主要剂型：微乳制剂；纳米囊；肠溶软胶囊；微球制剂；微乳制剂；纳米囊；肠溶软胶囊；微球制剂；脂质体等。脂质体等。特点：特点：w直肠内水解酶活性比胃肠道低，直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性，接近中性，药物较少破坏药物较少破坏;w药物吸收后基本上避免首过效应药物吸收后基本上避免首过效应;w基本不受食物及胃排空的影响基本不受食物及胃排空的影响。直肠给药常用吸收促进剂直肠给药常用吸收促进剂：水杨酸、水杨酸
14、、5-甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠等甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠等。w特点特点:w口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层;面颊部血管丰富，药物吸收后可直接入循环面颊部血管丰富，药物吸收后可直接入循环;可避免胃肠消化液降解和肝脏首过效应。可避免胃肠消化液降解和肝脏首过效应。w口腔粘膜给药系统使用吸收促进剂口腔粘膜给药系统使用吸收促进剂,以改进药以改进药物的膜穿透性。物的膜穿透性。w透皮促进剂与离子导入技术透皮促进剂与离子导入技术联合应用，可以有效联合应用，可以有效提高蛋白质多肽类药物的透皮吸收。提高蛋白质多肽类药物的透皮吸收。w透皮促进剂以透皮促进剂以（Azone）最好。）最好
15、。长期给药后安全性评价长期给药后安全性评价肺吸收分子大小的限制肺吸收分子大小的限制促进吸收的措施促进吸收的措施稳定的处方稳定的处方 w制剂中药物的制剂中药物的含量测定含量测定w制剂中药物的制剂中药物的活性测定活性测定w制剂中药物的制剂中药物的体外释药速率测定体外释药速率测定w制剂的制剂的稳定性研究稳定性研究w体内药动学研究体内药动学研究w刺激性及生物相容性研究刺激性及生物相容性研究第四节第四节 蛋白类药物制剂的评价方法蛋白类药物制剂的评价方法w掌握生物技术药物的含义和特点。掌握生物技术药物的含义和特点。w了解蛋白质药物的结构特点、理化性质了解蛋白质药物的结构特点、理化性质及其不稳定性。及其不稳定性。w熟悉蛋白质药物制剂的处方与工艺。熟悉蛋白质药物制剂的处方与工艺。w掌握蛋白质药物的新型给药系统掌握蛋白质药物的新型给药系统生物技术药物的特点；蛋白质类药物生物技术药物的特点；蛋白质类药物口服给药主要存在的问题；蛋白质类药口服给药主要存在的问题；蛋白质类药物新型给药系统有哪些。物新型给药系统有哪些。本章要求本章要求此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢
