1、再生障碍性贫血,中山大学孙逸仙纪念医院血液内科 李益清,1.掌握再障的临床表现和血液学特点，诊断依据和鉴别诊断，治疗方法 2.熟悉再障的病因、骨髓特征性病理改变 3.了解再障发病机制,讲授目的和要求,概述,再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA），简称再障 不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症 主要表现：骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染 免疫抑制治疗有效,概述,分型（病情、血象、骨髓象、预后） 重型再障（SAA） 分为 非重型再障（NSAA）,流行病学,年发病率0.74/10万 可发生于各年龄段，老年人较高 男、女发病率无明显差别,病因,原因未明 病毒因素：肝炎
2、病毒、微小病毒B19 化学因素：氯霉素、磺胺、抗肿瘤化疗药、苯等 长期接触X射线、镭及放射性核素等,发病机制,造血干祖细胞缺陷（“种子学说”） 造血微环境异常（“土壤”学说） 免疫异常（“虫子”学说） 多数学者认为，AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致；造血干祖细胞质异常性“AA”实乃部分与AA相似的PNH、MDS、Fanconi贫血。,临床表现,快速进展的贫血 感染（高热、G-杆菌、金葡菌、真菌） 广泛出血 ，颅内出血危险,重 型 再 障,非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻,实验室检查,血象 全血细胞减少 正细胞正色素性贫血，网织红细胞减少（
3、重型绝对值20109 /L ）,实验室检查,骨髓象： 增生减低或极度减低，粒、红系及巨核细胞明显减少，形态大致正常 淋巴细胞、非造血细胞（浆细胞等）及脂肪细胞增多 骨髓小粒空虚 骨髓活检：造血组织均匀减少，脂肪组织增加,实验室检查,发病机制检查 CD4+/CD8+减低，Th1/Th2增高，CD8+ 、CD25+T细胞增高 血清IL-2、IFN-、TNF水平增高 骨髓细胞染色体核型正常，铁染色贮铁增多，NAP强阳性 溶血检查均阴性,再障诊断标准,1、全血细胞减少，网织红细胞百分数0.01，淋巴细胞比例增高 2、一般无肝、脾肿大 3、骨髓多部位增生降低或重度减低，造血细胞减少，非造血细胞增多，骨髓
4、小粒空虚，有条件行骨髓活检者造血组织均匀减少 4、除外引起全血细胞减少的其他疾病 5、一般抗贫血治疗无效,SAA诊断标准,发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染或（和）出血。 血象须具备下列三项中之两项：网织红细胞绝对值15109/L；中性粒细胞0.5109/L；血小板20109/L 骨髓增生广泛重度减低 NSAA：指达不到SAA诊断标准的AA,鉴别诊断,（1）与其他类型的AA鉴别 遗传性AA： Fanconi贫血等 先天性遗传性疾病 表现为一系或两系或全血细胞减少 可伴发育异常（皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全） 高风险发展为MDS、AL及其他肿瘤性疾病 实验室检查可发现“Fanconi基
5、因” 继发性AA： 电离辐射、抗肿瘤化疗药、肾衰竭、败血症、肿瘤骨髓浸润,鉴别诊断,（2）与其他全血细胞减少的疾病鉴别 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 骨髓增生异常综合症（MDS） 自身抗体介导的全血细胞减少 急性造血功能停滞 急性白血病 恶性组织细胞病等,鉴别诊断- PNH,典型者有血红蛋白尿发作 动态随访可发现PNH造血克隆，Ham试验、CoF试验、mCLST试验可阳性 骨髓或外周血可发现CD55-、CD59-的各系细胞,有病态造血现象 早期髓系细胞相关抗原（CD13、CD33、CD34）表达增多 造血祖细胞培养集族增多，集落减少 染色体核型异常,鉴别诊断- MDS,鉴别诊断自身抗体介导
6、的全血细胞减少,包括Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少 外周血或骨髓可检测到自身抗体 外周血网织红细胞或ANC比例不低，骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛” Th1/Th2降低，CD5+B比例增高，血清IL-4、IL-10水平增高 对激素和大剂量丙球治疗反应好,鉴别诊断急性造血功能停滞,常在溶血性贫血、接触危险因素、感染发热患者中发生 全血细胞尤其红系骤然下降 骨髓涂片尾部见巨大原红细胞 充足支持治疗下呈自限性，1个月左右可自然恢复,鉴别诊断急性白血病,白细胞减少和低增生性AL要注意鉴别 器官浸润表现 骨髓原始或幼稚细胞比例明显增多 细胞遗传学检测可有特征性改变,鉴别诊断恶性组织细胞
7、病,非感染性高热，进行性衰竭 肝、脾、淋巴结肿大 多部位骨髓检查可找到异常组织细胞,治疗,支持治疗： 1、保护措施 2、对症治疗 针对发病机制的治疗 1、免疫抑制治疗 2、促造血治疗 3、造血干细胞移植,治疗保护措施,预防感染：注意饮食、环境卫生，必要时隔离 避免出血：防止外伤和剧烈活动 杜绝接触各种危险因素 必要的心理护理,治疗对症治疗,纠正贫血 指征： Hb60g/L，缺氧症状严重者 原则：尽量输浓集红细胞； 尽量避免反复输血； 有可能移植者采用HLA相合或经 过照射的血制品,治疗对症治疗,控制感染 ANC0.1109 /L，感染几乎不可避免 部位：呼吸道、消化道、皮肤黏膜、泌尿道、败血症
8、 病原菌：细菌、真菌 出现感染征象，及时寻找感染源，尽早行细菌培养及药敏试验，早期、足量经验性使用广谱、高效抗生素，根据药敏结果调整 静脉输注丙球：0.2-0.4kg/d，3-5天 G-CSF/GM-CSF,治疗对症治疗,控制出血 PLT20109 /L，可有自发性出血 输血小板悬液、凝血因子等 一般止血药效果欠佳 护肝治疗,治疗免疫抑制治疗,1、 ATG/ALG 机制：作用于淋巴细胞，主要 破坏活化的抑制性T淋巴细胞，达到免疫抑制，主要用于SAA 用法：兔ATG：3-5mg/kg.d；马ALG：10-15mg/kg.d ；静滴；疗程：5天 副作用：发热、寒战、皮疹、血压下降、出血加重，血清病
9、， 晚期克隆性疾病。 过敏和血清病预防：抗组胺药、糖皮质激素 疗效：单用：30%-70%，1年存活率60%；10%-30%复发，再次使用50%仍有效；与CsA等合用可进一步提高疗效。,治疗免疫抑制治疗,2、环孢素(CsA) 机制：强有力的免疫抑制剂，可逆性抑制T细胞，IL-2、-INF释放，适用于全部AA 用法： 6mg/kg.d，CsA 血浓度200- 400g/L 疗程: 12月，长期维持量治疗 副作用：肝、肾毒性，高血压，牙龈增生 疗效： 50-60%,治疗免疫抑制治疗,3、其他 大剂量环磷酰胺（HD-CTX) 麦考酚吗乙酯（MMF，骁悉） CD3单克隆抗体 大剂量甲基强的松龙：20-3
10、0mg/kg/d3,治疗促造血治疗,雄激素 机制：促进肾脏释放EPO，驱使G0期CFU-S进入增殖周期，增强干细胞增殖、分化作用，联合其他药物，适用于全部AA 用法：丙酸睾丸酮 50-100mg/d im；康力龙 2-4mg、安雄40-80mg、达那唑0.2 3次/d ,po 副作用：男性化，肝功能损害,治疗促造血治疗,造血生长因子 适用于全部AA，特别是SAA支持治疗，可促进造血恢复 包括G-CSF,GM-CSF,IL-11,EPO等 AA患者细胞因子水平不低，取得疗效所需的剂量大，疗程长，费用昂贵，单用无效，仅作辅助治疗,治疗造血干细胞移植,原理： 将健康供者的造血干细胞输入患者体内，使之
11、能在骨髓内分化 增殖，以替代其异常的造血细胞，恢复造血 用于年龄40岁，有合适供者的SAA患者 60-80%的病人可获长期存活,再障的疗效标准,基本治愈：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/L，女性达110g/L，白细胞达4109 /L，血小板达100109 /L，随访1年以上无复发。 缓解：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/L，女性达100g/L，白细胞达3.5109 /L，血小板有一定增加，随访3个月病情稳定或继续进步。 明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内增加30g/L，并能维持3个月以上者。 无效：经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步者。,谢谢！,
