1、环孢素在肾病综合征中的应用环孢素在肾病综合征中的应用内内 容容n 肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)概述 特点及分类 发病机制 流行病学 预后n 环孢素在NS中的应用 机制探讨 微小病变肾病(MCD)局灶节段肾小球硬化(FSGS)膜性肾病(MN)新山地明使用方法NS的特点及分类的特点及分类n 肾病综合征(Nephrotic Syndrome，NS)是以大量蛋白尿(尿蛋白3.5g/d)、低蛋白血症(血浆白蛋白30g/L)、水肿、高脂血症为临床表现的一组综合征；n NS可以是原发性的，是肾脏的某种特定疾病；也可以是继发性的，是某种全身性疾病在肾脏上的表现。无论是原发性还是继发
2、性NS，均表现有肾小球损伤特点，发病原因如下：原发原因继发原因微小病变肾病局灶节段肾小球硬化膜性肾病遗传性肾病糖尿病肾病系统性红斑狼疮淀粉样变性病和副蛋白血症病毒感染(如乙肝病毒、丙肝病毒、人类免疫缺陷病毒)先兆子痫http:/ B,et al.Physiol Rev.2008;88:451-87.2.何文兵,刘光陵.中国全科医学.2010;13(30):3461-3.3.张敬京,杨霁云.中华儿科杂志.2004;42(10):753-5.肾小球基底膜尿液足细胞血液肾小球屏障示意图1有孔内皮细胞内皮细胞表层肾小球滤过率=125ml/min白蛋白=4mg/L血浆流率=700ml/min白蛋白=40
3、g/Ln NS的致病因素涉及免疫、环境、遗传等，其中免疫因素是主要的致病因素，包括体液免疫机制、细胞免疫机制和肾脏固有细胞参与的免疫机制2NS的流行病学特点的流行病学特点儿童青少年成人3g/d的患者所占百分比(%)3M001051203M001051203NS的预后的预后-MCD：以自行缓解和反复复发为特点；应用糖皮质激素及时控制蛋白尿，应用抗生 素控制感染，10年生存率可达95%2-FSGS：5年生存率为70%，10年为40%；儿童病例5年有21%进展为肾衰竭，23%有 肾小球滤过功能受损，31%肾功能正常，11%临床完全缓解2-MN：缓慢发展、预后相对较好；未经治疗的成人自然缓解率为20-
4、30%，10年生存率 约为80%21.http:/ 2.张艳玲,段惠军.临床荟萃.2000;15(23):1104,F003.n 抗生素出现以前，感染是影响NS患者病死率的一个主要因素1n 对NS及其并发症的治疗已经大大降低了患病率和病死率，目前NS患者的预后主要取决于导致NS的原因2内内 容容n 肾病综合征(NS)概述 特点及分类 发病机制 流行病学 预后n 环孢素在NS中的应用 机制探讨 微小病变肾病(MCD)局灶节段肾小球硬化(FSGS)膜性肾病(MN)新山地明使用方法M001051203M001051203CsA治疗治疗NS具有双重作用机制具有双重作用机制n 双重作用机制-免疫机制：选
5、择性、可逆性地抑制IL-2和T淋巴细胞活化(T细胞介导的免疫反应是NS发生机制之一)-非免疫机制：可能通过影响肾小球的通透性而减少蛋白尿，包括对孔径选择性、电荷选择性及肾小球滤过率的影响Cattran DC,et al.Kidney International.2007;72:1429-47.Canaud G,et al.Transplantation Reviews.2010;24:121-8.CsAT细胞足细胞免疫机制非免疫机制B细胞循环因子机制探讨M001051203M001051203足细胞在肾小球疾病中的地位足细胞在肾小球疾病中的地位DAgati VD.Kidney Int.2008
6、;73(4):399-406.n 足细胞结构和功能的完整是维持肾小球滤过屏障正常功能的重要条件n 足细胞主要的骨架蛋白 P-cadherin Nephrin Podocin Synaptopodin -actin 4等足细胞损伤结构完整结构消失可逆持续损伤二次打击不可逆性足细胞应激足细胞剥离或凋亡肾小球硬化滤过膜窗孔机制探讨M001051203M001051203CsA对足细胞骨架蛋白的稳定作用对足细胞骨架蛋白的稳定作用Faul C,et al.Nat Med 2008;14:931-8.n CsA通过抑制足细胞骨架调节蛋白synaptopodin去磷酸化，减少其降解 而稳定足细胞骨架，减轻足
7、细胞损伤SynaptopodinSynaptopodinPCsASyna pto podin肾小球滤过膜完整蛋白尿CaN14-3-314-3-3Cathepsin机制探讨KDIGO原发性肾小球肾炎的治疗初步意见原发性肾小球肾炎的治疗初步意见 改善全球肾脏病预后组织(www.kdigo.org)，通过促进和协调世界范围内的大合作，整合已有的相关工作，制定出适用于慢性肾脏病人的临床实践指南，并在世界不同地区加以推广，达到改善全球肾脏疾病患者医疗水准和预后的目的 王伟铭.中国医学前沿杂志(电子版).2011;3(2):18-21.成人微小病变肾病成人微小病变肾病n 反复复发/激素依赖MCD 建议口服
8、CTX(2C)对于使用CTX后复发患者或育龄期患者，建议使用CNI类药物CsA 3-5mg/kg/d(2C)建议不能耐受激素、CTX和CNI类药物者使用MMF(2D)n 激素抵抗MCD 对患者进行再评估，是否有其他引起NS的原因(未分级)考虑进行重复肾活检n 对于初治的NS患者，推荐采用激素治疗(1C)n 建议对大剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药物(2D)CsA在MCD中的应用王伟铭.中国医学前沿杂志(电子版).2011;3(2):18-21.CsA单药或联合激素对单药或联合激素对MCD完全缓解率达完全缓解率达75%以上以上前瞻性研究：36例入选患者中包括26例新诊断患者，1
9、0例复发患者Matsulnoto H,et alIntern Med.2004;43:668-73 CsA剂量为2-3mg/kg/d，血药浓度维持在150ng/ml以下，治疗12个月，每2个月减量25mg直至停药 平均观察43个月后，CsA单药组42%患者无需进行药物治疗，CsA联合激素组66.7%患者无需进行药物治疗020406080完全缓解率(%)75%100100%CsA单药 n=12CsA+激素 n=12激素 n=1292%CsA在MCD中的应用基线复发6例基线复发2例基线复发2例M001051203M001051203CsA联合激素更快更有效缓解复发型联合激素更快更有效缓解复发型MC
10、D前瞻性、随机、平行、开放性研究：52例使用激素治疗后首次复发的成年MCD患者疗效结果Aya Eguchi,et al.Nephrol Dial Transplant.2010;25:124-9.CsA在MCD中的应用CsA+泼尼松组：CsA C2为600-800ng/ml，平均剂量1.80.4mg/kg/d；泼尼松起始剂量0.8mg/kg/d泼尼松单药组：起始剂量1.0mg/kg/d，每4周减量10mg直至剂量减至10mg泼尼松 n=26CsA+泼尼松 n=262周患者完全缓解率(%)76.9%42.3%020406080100p0.0513.120.50510152025至完全缓解的时间(
11、天)0.51.8012 2周24小时尿蛋白(g/d)p=0.02p=0.006CsA联合激素对儿童激素抵抗性联合激素对儿童激素抵抗性MCD有效率达有效率达93.8%对照研究：CsA和CTx在28例儿童激素抵抗型MCD中的疗效比较CTx：500mg/m2，1次/月，连续6-8次，累积量150 mg/kg；CsA：部分为CTx无效后转为CsA治疗，初始剂量3-5mg/kg/d，维持血药谷浓度100-200g/L，起效6-9个月减量，1年后1-3mg/kg维持血药谷浓度在40-70g/L，总疗程2年。两组均联合泼尼松龙1mg/kg/d，并随后减量，共随访12个月饶佳等.中南大学学报(医学版).200
12、7;32:958-63p0.0593.8%36.3%02040608010012个月治疗有效率(%)CsA n=16CTx n=22CsA在MCD中的应用成人局灶节段肾小球硬化成人局灶节段肾小球硬化n 推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者：临床表现为肾病综合征的，特发性FSGS患者(1C)n FSGS初始治疗 建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg/kg(最大剂量为80mg)或隔日2mg/kg(最大剂量为120mg)(2C)建议使用大剂量激素，至少4 周；若耐受最长16周，或直至获得完全缓解(2D)获得完全缓解后，建议在3-6个月内激素逐渐减量(2D)对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受
13、者(如血糖控制差的糖尿病患者，精神疾病和严重骨质疏松症患者)，建议CNI作为一线治疗选择(2D)n 激素抵抗性FSGS 建议CsA 3-5mg/kg/d，分两次服药，至少使用4-6个月(2B)如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量(2D)CsA在FSGS中的应用王伟铭.中国医学前沿杂志(电子版).2011;3(2):18-21.CsA联合激素对激素抵抗性联合激素对激素抵抗性FSGS有效率近有效率近70%Cattran DC,et al.Appel GB.Kidney Int.1999 Dec;56(6):2220-6.一项前瞻性、单盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，49
14、例强的松1mg/kg/d治疗8周后蛋白尿未缓解的激素抵抗型FSGS患者随机分为CsA组(CsA+小剂量强的松，n=26)和安慰剂组(安慰剂+小剂量强的松，n=23)，治疗26周，平均随访200周治疗药物剂量：强的松0.15mg/kg/d，最大日剂量15mg，26周后递减，4周减为原剂量1/3，8周停药；CsA 3.5mg/kg/d，26周后递减，4周停药CsA在FSGS中的应用安慰剂(部分缓解)CsA(部分缓解)CsA(完全缓解)49例激素抵抗性FSGS患者的随机对照研究p0.001p0.0512 26 52 78 104 (周)缓解率(%)020408060M001051203M001051
15、203CsA联合激素显著降低激素抵抗性联合激素显著降低激素抵抗性FSGS患者患者肾功能恶化危险达肾功能恶化危险达70%Cattran DC,et al.Appel GB.Kidney Int.1999 Dec;56(6):2220-6.一项前瞻性、单盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，49例强的松1mg/kg/d治疗8周后蛋白尿未缓解的激素抵抗型FSGS患者随机分为CsA组(CsA+小剂量强的松，n=26)和安慰剂组(安慰剂+小剂量强的松，n=23)，治疗26周，平均随访200周治疗药物剂量：强的松0.15mg/kg/d，最大日剂量15mg，26周后递减，4周减为原剂量1/3，8周停药；CsA
16、3.5mg/kg/d，26周后递减，4周停药CsA在FSGS中的应用Ccr降低50%的患者比例(%)(周)p20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级)n对初始治疗方案抵抗IMN的治疗，如对以烷化剂为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用CNI治疗(2C)CsA在MN中的应用王伟铭.中国医学前沿杂志(电子版).2011;3(2):18-21.n 推荐表现为NS(1C)且具备以下条件之一的MN患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂 治疗：-至少经过6个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续4g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降 趋势(1B)-存在NS相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状(
17、1C)-6-12个月内血清肌酐升高30%，但估算肾小球滤过率不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述改变非 NS并发症所致(2C)CsA可有效缓解高危可有效缓解高危MN患者肾功能患者肾功能Cattran DC et al.Kidney Int.1995 Apr;47(4):1130-5.前瞻性、安慰剂对照研究：CsA有效改善进行性MN患者肾功能64例MN患者(近期(24个月)活检证实，蛋白尿1g/d，18-65岁)经过限制蛋白饮食密切随访12个月后，17例进展性MN(Ccr下降8ml/min，以及持续NS范围的蛋白尿)患者随机分为CsA组与安慰剂组治疗12月。CsA剂量3.5mg/k
18、g/d，维持谷浓度110-170ug/L安慰剂，n=8Ccr斜率(ml/min/月)CsA，n=9Ccr斜率(ml/min/月)治疗12月后，Ccr斜率的改变分别为CsA组+2.1 vs.安慰剂组+0.5，p0.02CsA在MN中的应用CsA联合激素可有效缓解激素抵抗性联合激素可有效缓解激素抵抗性MN前瞻性、单盲、随机对照、多中心研究：比较CsA或安慰剂联合激素对51例激素抵抗性MN患者的疗效Cattran DC et al.Kidney Int.2001 Apr;59(4):1484-90.020406080缓解率(%)75%21.7%13%39.3%46.4%13%265278p=0.00
19、1p=0.004周CsA组 n=28安慰剂组 n=23p=0.007CsA 3.5mg/kg/d，目标谷浓度125-225mg/L；泼尼松0.15mg/kg/d，最大剂量15mg，26周后逐渐减量停药，平均随访78周CsA在MN中的应用CsA联合激素较细胞毒药物联合激素治疗联合激素较细胞毒药物联合激素治疗MN更高效安全更高效安全回顾性研究：CsA或细胞毒药物联合激素对MN(肾功能良好，平均基线Scr为1.10.5mg/dl)的疗效与安全性比较Goumenos DS,et al.Am J Nephml.2007;27(3):226-31.CsA起始为2-3mg/kg/d，调整维持药物谷浓度为1g
20、/L达18个月，然后以0.5mg/kg/月的速度在6个月内减量，同时联合甲泼尼龙起始0.4mg/kg/d口服，12个月渐减量至4mg/d；细胞毒药物组予甲泼尼龙1g/d静脉注射，共3d，续以0.4 mg/kg/d口服，分别于第1、3、5个月进行，苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d或CTx 1.5mg/kg/d则于第2、4、6个月给药。完全缓解：蛋白尿0.3g/24h，部分缓解：蛋白尿0.3-3g/24hCsA组 n=46 细胞毒药物组 n=3185%55%020406080100完全+部分缓解率(%)p0.01严重不良反应需停药发生率(%)4%10%0246810CsA在MN中的应用CsA治疗特发
21、性治疗特发性NS之之17年文献荟萃分析年文献荟萃分析通过MEDLINE，ACP Journal Club，AHRQ计算机检索系统检索1987-2003年的相关文献7篇，采用加权百分率法进行荟萃分析n 治疗期间CsA对不同病理或临床类型的缓解率：微小病变型(75.36%)显著高于局灶节段硬化型(44.83%)，激素依赖型(82.74%)显著高于 激素抵抗型(48.74%)，但停止治疗6-10个月后不同病理或临床类型的缓解率无明显差别。治疗期间 缓解率(%)73.42%14.29%020406080停止治疗12-21个月后 缓解率(%)38.36%9.23%10203040p0.05p2.5mg/
22、kg/d(成人血清肌酐200mol/L，儿童140mol/L时，禁用)n 药物剂量应根据疗效(蛋白尿)和安全性(主要根据血清肌酐)作个别调整。成人不应5mg/kg/d，儿童不应6mg/kg/d；为维持疗效，剂量应逐渐减至最小有效量；n 若单用疗效不佳，特别是耐皮质激素的患者，推荐与小剂量皮质激素联合应用。若3个月后疗效仍不满意，则停用本品新山地明简介新山地明(环孢素软胶囊)处方信息.环孢素A在肾内科应用专家协作组.中华肾脏病杂志.2005;21(9):556-7.成人儿童备注起始剂量4-5mg/kg/d150mg/m2/d，最大剂量200mg/m2/d治疗前血肌酐较基值升高30%，应考虑减量(
23、每次调整0.5-1mg/kg/d)疗程3-6个月少数患者可小剂量(3mg/kg/d)长期维持n 我国文献报道，CsA常用剂量(儿童和成人)为2-5mg/kg/dM001051203M001051203新山地明新山地明(环孢素软胶囊环孢素软胶囊)的肾功能监测的肾功能监测n 环孢素可能损害肾功能n 在治疗开始前，应至少测定血清肌酐2次，以取得可靠的血清肌酐值n 在治疗开始的4周内，应每周测1次血清肌酐和血压，以后每月测定1次。若提高药物剂量，则应增加测定次数n 若患者血清肌酐值超过基线值的30%，应将剂量降低25-50%。某些患者血清肌酐值超过基线值的20-30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性肌酐增高的可能。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。若无法控制，则应减量或停用n 对原已有肾功能损害的NS患者，很难判断其肾组织的改变是否由本品所致。这就是为什么罕见关于“环孢素引起肾组织结构改变却不伴血清肌酐升高”的报告的原因。故应用环孢素超过1年的耐皮质激素的微小病变肾病患者，应考虑作肾脏活检新山地明简介新山地明(环孢素软胶囊)处方信息.总总 结结n KDIGO原发性肾小球肾炎治疗初步意见推荐CsA用于NS的治疗n CsA治疗NS的作用机制包括免疫与非免疫双重作用机制n 荟萃分析显示CsA治疗期间，NS缓解率达70%以上感谢关注！感谢关注！
