1、儿二科 危坚概述!早在1961年，Lyon等首次描述了一种不明原因引起的儿童急性难治性癫痫性脑病。随后，世界范围内陆续地报道了具有类似特征的散在病例，应用了不同的命名，例如：“伴有复发性难治性局灶性癫痫的急性脑炎(acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures，AERRPS)”，“特发性灾难性癫痫性脑病(idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy)”，“假性脑炎引起的难治性癫痫持续状态(severe refractory status epilepticus o
2、wing to presumed encephalitis)”，“学龄期儿童的恶性癫痫性脑病(devastating epileptic encephalopathy in school-aged children DESC)”。!这些报道中描述的疾病均有较为一致的临床特征，如：最常见于儿童，发热诱发，发热数天后出现惊厥发作，并迅速进展为难治性癫痫持续状态；后不经历静止期直接出现难治性癫痫。概述!发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病(fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school aged children)是Nabbou
3、t等在他们的文章中首次提出。!FIRES是上述英文题目的首字母缩写，直译为“火”，这个词可以很好的反应这一急性、恶性疾病的特征发热和癫痫活动。但FIRES综合征这一术语最早由van Baalen等提出，全称为“学龄期热性感染反应性癫痫性脑病(febrile infection responsive epileptic encephalopathies of school age)”，2010年作者将它改为“热性感染相关性癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome)”。!FIRES的具体发病机制未明，虽然病原学的检查均为阴性，但常因为有热性
4、感染性疾病的征象，而被诊断为“脑炎”。从首次报道至今，关于神经系统疾病的诊治方法有了显著的进步，但是这种儿童期出现的严重的脑部疾病仍无有效的治疗手段。FIRES已成为近年来引起世界范围内广泛关注与重视的儿童脑部疾病之一。相关定义癫痫持续状态癫痫持续状态(status epilepticus，SE)：持续频繁的癫痫发作形成的一个固定的状态，在美国癫痫基金会的指南中，持续癫痫发作30分钟以上，或连续癫痫发作、发作间期意识不能完全恢复者可诊断为SE。30分钟是SE诱导神经损伤和耐药的关键时间。有研究表明，若癫痫发作持续超过5分钟，没有适当的止惊治疗很难自行缓解，因此为了强调其早期处理的重要性，近年来
5、SE的时间定义缩短至5分钟。国外通常将SE划分三个阶段，分别为早期SE(impending status epilepticus)、完全的SE(established status epilepticus)、难治性SE(refractory status epilepticus，RSE)。早期SE的定义为连续或间断癫痫发作持续超过5分钟，癫痫发作间期意识未完全恢复。此阶段应该按照sE来治疗，以防止癫痫发作时间延长带来的不良后果，但是有相当大比例的患者会在出现SE后不久停止发作。完全的SE定义为临床癫痫发作或脑电图癫痫波超过30分钟，发作间期无意识恢复。相关定义难治性癫痫持续状态：难治性SE至今
6、还没有一致的定义，一般指经过一种苯二氮卓类及一种其他一线药物充分治疗，SE仍无明显改善，发作持续超过30-60分钟者。难治性癫痫：国际抗癫痫联盟就难治性癫痫的定义提出了一个的全球共识，将难治性癫痫定义为经过至少2种可以耐受、选择合理、正确使用的抗癫痫药物在正规足疗程治疗后癫痫发作不能控制。最小意识状态：病人有严重的意识改变，但其行为表现证明对自身和周围环境具有很小但有明确认知的一种状态。最小意识状态的诊断必须基于以下一种或多种行为反复或持续存在，以证明虽然有限但明确的对自身或周围环境的认知：(1)遵从简单的指令；(2)不管正确性如何，可以用姿势或语言来回答是或否；(3)可被理解的语言；(4)有
7、目的性的行为，包括偶然出现的与环境刺激有关的动作和情绪反应，而不是不自主动作。有目的性的行为有：对带有感情的视觉或语言刺激产生适当的哭或笑反应；用姿势或语言直接回答提问；寻取物体时表现出物体位置和路线的明确关系；用一种适合物体大小和形状的方式接触和握拿物体)眼球跟踪或凝视移动或跳跃的物体。文献复习!2011年，Kramer等联合合世界范围内曾报道过的符合FIRES临床特征的病例的8个中心，总结了既往的临床数据，归纳了77例FIRES患者的临床特征。!他们总结的FIRES发病的中位年龄为8岁(2-17岁)。男女比例为4：3。所有患者(有2个例外)在癫痫持续状态(status epilepticu
8、s，SE)出现之前均有非特异性的疾病。96的患儿呈发热性疾病，主要为上呼吸道感染，少数表现为胃肠炎。癫痫出现之前发热中位时间为4天(1-14天)。癫痫出现后不久，通常在24小时内，癫痫迅速恶化为SE或者发作频率增加(每天数十次到数百次)。发作间期患儿神智丧失，需要大剂量应用巴比妥或者咪达唑仑并辅以机械通气。大多数患儿(5877例)为部分性发作。文献复习!58例中的31例单纯部分性发作或者复杂部分性发作的患儿，有继发的全身性发作。9例患儿有面部或颊周的肌肉痉挛，提示放电以颞叶为主但是累及范围扩大。他们用机械通气的持续时间来估计急性期的持续时间。存活的患儿机械通气的平均持续时间为41天(49土44
9、.5，4-220天)。!59例患儿有脑电图(electroencephalogram，EEG)资料。发作期和发作间期的EEG发现仅有3例患儿有单一的癫痫放电灶。5例患儿有广泛性放电，其余的患儿有2-4处双侧起源的放电灶。癫痫放电灶有16例(26.7)患儿在颞叶，16例在额颞叶(26.7)，13例在额叶(21.4)。15例(25)患儿放电灶在其他脑区(中央、顶、枕)之间均匀扩散。文献复习!所有纳入的患儿均接受了腰穿，44例(57)患儿检测出脑脊(cerebrospinal fluid，CSF)淋巴细胞增多。白细胞计数为2-100mm3，但65的患儿初次腰穿CSF白细胞10个。大多数的患儿进一步进
10、行了病原学的检查，这些检测在所有受试者中均为阴性。大多数患儿均接受了CSF乳酸和氨基酸的检测，一些患儿还检测了极长链脂肪酸，维生素B12，生物素，重金属等，所有的检测均为阴性。一些患儿也进行了系统性疾病的免疫学检查均为阴性。文献复习!27例(35)患儿为了排除自身免疫性神经系统疾病检测了自身抗体，发现12例患儿中有4例CSF寡克隆带阳性，5例患儿中有2例抗谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)抗体阳性，4例患儿中1例有抗谷氨酸受体抗体3(glutamic acid receptor，GluR3)抗体阳性。在2例患儿中进行了基因易感性检测(主要是SCNlA
11、突变)，均未检出突变。文献复习!所有患儿均接受过至少一次头颅核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)影像学检查。63例患儿有发病之初的MRI资料，其中35例(55)为正常的。其余28例患儿异常，主要包括：双侧海马(7例)，岛周区域(3例)高信号，或两者皆为高信号(2例)。4例患儿表现为软脑脊膜或室管膜增强。仅有2例患儿全脑萎缩。58例患儿复查MRI，结果提示28例患儿有全脑萎缩，17例患儿有高密度信号，其中11例患儿的高信号集中在双侧的海马区。13例患儿进行了大脑活检，其中7例有神经胶质增生，另有1例有软脑脊膜炎浸润。其余5例无异常病理学发现。文献复习!在FIR
12、ES的急性期，每一例患儿抗癫痫药物(anti-epileptic drug，AED)种类的中位数为6种(SD2.9，2-16种)。30例患儿曾接受过静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin therapy，IVIG)治疗，29例患儿曾接受过不同形式不同剂量的激素治疗，主要是使用甲基强的松龙冲击治疗。仅有Specchio等报道了治疗成功的病例，他们报道的8例患儿中，有2例对IVIG有反应。这两例患儿IVIG治疗后癫痫发作均减少75以上，没有给予爆发抑制性昏迷(burst-suppression coma，BSC)治疗。IVIG均在使用3种AED无效以后给予。用法为
13、2g/kg，每8-9个月使用1次。这两例患儿的CSF均可见寡克隆带。但这种特异性的治疗的具体效果值得商讨。文献复习!有4例患儿应用了生酮饮食，其中1例对该治疗反应迅速，且收到了较为持久的疗效。这例患儿每天癫痫发作100次以上，在开始生酮饮食2天后，癫痫发作次数明显减少。有58例患儿接受过机械通气，中位时间为41天(平均49天，4-220天)。因为曾有报道提到BSC可能会出现严重的不良反应，因此有2个中心报道患儿无一例采用BSC治疗。研究中46例患儿使用巴比妥类药物(苯巴比妥、硫喷妥钠)或咪达唑仑诱导BSC。BSC周期中位值为7天(平均143天，SD 14，1.5-49天)。统计分析发现BSC与
14、死亡率的升高无关，BSC治疗的时间越长，随访期的认知水平越低(P=0.005)。文献复习!9例患儿(11.7)在FIRES的急性期死亡。其中有5例曾接受过BSC治疗。2例患儿死于脓毒血症，1例患儿有颅内出血，其余6例死亡原因不明。在随访期，68例存活患儿中的66例仍有癫痫发作，其中63例在治疗以后癫痫复发，余3例得到控制。因此，93(63/68例)的FIRES存活患儿都有难治性癫痫。癫痫或者是在急性期一直无间断地持续到慢性期，或是在数周到3个月的缓解期后复发。慢性期，所有患儿癫痫发作的类型均为复杂部分性发作或单纯部分性发作，少数患儿继发全身性发作。文献复习!随访期12例患儿(18)被医生评估为
15、正常(有或无注意力缺陷、学习障碍)，11例(16)处于临界认知水平，10例(14)有轻度智能倒退，16例(24)有中度智能倒退，8例(12)重度智能倒退，11例(16)处于植物人状态。FIRES的发病年龄越小(P=0.02)，BSC持续时间越长(P=0.005)，认知的损害就越严重。!除认知的损害外，一些患儿由于严重的继发性周围神经病和共济失调而出现运动功能的异常。患儿的死亡和认知水平的受损与急性期脑电图的癫痫灶、MRI异常、机械通气的时间无相关性。颅脑影像患儿急性期、慢性期头颅MRI(T2 FLAIR)。A和B为病程第5天的MRI，C和D为发病后1年8个月的MRI，可见轻度大脑萎缩。颅脑影像
16、颅脑影像MR examination done within 24 hours of status epilepticus. Contiguous T2 images reveal swelling and increased T2 signal of the right hippocampus (black arrows). The left hippocampus (white arrows) shows normal morphology and signal pattern.癫痫持续状态24小时的MRI检查。T2图像显示右侧海马T2信号肿胀和增加（黑色箭头）。左侧海马（白色箭头）显示正
17、常的形态和信号模式。颅脑影像癫痫持续状态后7个月随访MR检查。冠状位T2和FLAIR图像显示体积损失（萎缩）和增加右侧海马T2信号（黑色箭头）。左侧海马结构正常，体积正常，信号模式正常。颅脑影像A.轴向FLAIR图像,病人急性表现2周后右海马强度增加。B.同一病人在1年显示出异常的信号在FLAIR图像（信号）在颞区，右侧大于左侧，与双侧颞叶内侧硬化的证据相一致。颅脑影像海马动态MRI显示右侧海马逐渐萎缩颅脑影像脑电图脑电图Ictal EEG recording shows rhythmic theta activities predominantly in the right frontal
18、lobe associated with left focal orofacial clonic seizures.The same patient as in Fig. 1, 15 months later. The ictal EEG recording shows rhythmic thetadelta activities propagatedin the right hemisphere arising from the right frontal lobe associated with similar clinical manifestations as in Fig. 1.脑电
19、图鉴别诊断!自从FIRES的命名提出后，其与自身免疫性脑炎的关系便成为了争论的焦点。近年来，随着检查手段的提高被诊断为自身免疫性脑炎的病例逐渐增加，自身免疫性脑炎诊断的实验室指标是检测到神经元相关抗体如：VGKC抗体，N-甲基-D-天(门)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体、-氨基羟甲基恶唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)、-氨基丁酸(-aminobutyric acid，GABA)受体抗体等。!自身免疫性脑炎患者最初的临床症状为人格的改变，遗忘症，精神错乱，有些患
20、者可出现痫样发作；用免疫抑制剂进行治疗可以改善甚至逆转临床症状；而FIRES患者病初为急性发热后出现癫痫持续状态，大多数的报道中，使用免疫抑制剂治疗无效。鉴别诊断边缘性脑炎是一种主要影响大于40岁的成年人的疾病，属于自身免疫性脑炎，在儿童中偶发。FIRES和边缘性脑炎均影响近中颞叶结构，MRI常表现为T2相和FLAIR相高信号。FIRES由急性严重的癫痫发作开始，而边缘性脑炎常为亚急性起病，主要特征为情节记忆的恶化，随后出现癫痫发作。既往曾有文献报道FIRES患儿检出抗GluRe2抗体、抗-GAD抗体、抗-GluR3抗所以有些学者提出了与免疫有关的发病机制。Illingworth等报道了1例临
21、床表现符合FIRES诊断标准的患儿，检出VGKC复合物抗体滴度升高，对免疫抑制剂治疗反应良好。他们认为FIRES和自身免疫性的边缘性脑炎是儿童期具有部分相同表型的疾病。文献中没有将FIRES和自身免疫性脑炎很刻意的区分，他们认为以后的研究中，应对怀疑FIRES的患儿完善临床资料及免疫学检查，以进一步区分FIRES的不同亚型。现有的许多文献甚至逐渐将FIRES的免疫相关发病机制提到最为重要位置。但对于FIRES与免疫机制的具体联系，仍需进一步的前瞻性研究来阐明。发病机制海马和大脑成熟的作用在FIRES中，癫痫发作的类型提示了海马区在急性期或慢性期发作时受累，情节记忆障碍也提示了近中颞叶结构的受累
22、，MRI显示的急性期近中颞叶暂时水肿后出现萎缩也说明了海马区在发病过程中可能起到重要作用。在啮齿类动物中，发热相关性癫痫诱导的促炎细胞因子的释放主要在海马区和下丘脑区，但不在大脑皮层。与FIRES具有类似症状的疾病在婴幼儿和年轻的成人中有过报道，成人的新发的难治性癫痫(new-onset refractory status epilepticus，NORSE)患者大多为女性，在不明原因的发热性疾病后出现严重的持续时间较长的癫痫持续状态，并伴有神经系统功能的退化。病变主要累及双侧颞叶，NORSE具有较高的死亡率。婴幼儿期出现的特发性偏侧惊厥-偏瘫综合征(idiopathic hemiconvul
23、sions-hemiplegia-epilepsy syndrome，IHHS)为一种持续时间较长的、单侧的，常在渐进性痉挛发展为偏瘫之后出现的热性惊厥，病变主要累及顶枕区。海马和大脑成熟的作用在成人中，海马可以提高颞叶新皮层的兴奋性，导致成人颞叶癫痫的发生。在正常的大脑成熟过程中，海马的齿状回发育的最晚。海马和新皮层的联系也因此比其他脑区形成的晚，在生后的第一年内逐渐发育。所以情节记忆只有到学龄期才会出现。这也使有学者推测当颞叶新皮层处在生理高兴奋性时(例如在出生后的第1年)，可以减少一些有害的影响。在FIRES和IHHS中，海马和皮层联系的发育可能过早的出现，将新皮层的兴奋性增强到了可以诱
24、发严重癫痫发作或癫痫持续状态的程度。在IHHS中新皮层的受累为单侧性，主要在顶枕区，而FIRES为双侧性的受累，主要在颞叶和额叶区。胼胝体主要在生后2-3年内成熟，因此在IHHS通常出现的年龄内胼胝体还未发育成熟，但在FIRES出现的年龄已发育成熟。在胼胝体具备功能之前，癫痫的发作更可能在单侧大脑半球内扩散，而不通过胼胝体累及对侧。新皮层成熟的顺序也与这两种年龄相关性疾病的病变范围和功能异常类型一致。免疫机制免疫在某些严重的癫痫综合征中起重要作用，10-20的系统性红斑狼疮伴癫痫；癫痫也与抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体、抗核抗体、B2糖蛋白抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体有关。特异性血清抗体与许多中枢神经系
25、统疾病有关，但癫痫只是这些疾病的临床表现之一。Nabbout等报道，3例患儿检测VGKC抗体、NMDA受体、AMPA受体和GABAB受体均阴性；Illingworth等报道了一例FIRES患儿VGKC复合物抗体滴度升高，对免疫治疗有反应。有文献报道患儿脑脊液检出寡克隆区带，也有文献报道FIRES患儿检出抗-GluRe2抗体、抗-GAD抗体、抗-GluR3抗体。自身免疫机制可能在某些FIRES患儿中为主要致病机制，但也有可能为自身抗体的产生继发于FIRES而非诱导疾病的发生。对于FIRES与免疫机制的具体联系，仍需进一步的前瞻性研究来阐明。炎症机制越来越多的神经系统疾病例如脑缺血，创伤性脑损伤，
26、多发硬化和HIV脑炎都发现和中枢神经系统炎症有关。然而炎症在癫痫发生以及癫痫诱导的脑损伤中的作用最近才引起人们的关注。不仅在炎症性疾病，例如Rasmussen脑炎和边缘性脑炎中有炎症浸润的现象，在不同原因导致的药物抵抗性癫痫的患者中也发现有炎症反应。促炎细胞因子NF-kB，白介素-16(interleukin-1，IL-1)以及其信号受体IL-1R在颞叶癫痫、局灶性皮层发育不良，神经胶质神经瘤，结节硬化的神经元和胶质细胞中高度表达。在一些没有感染证据，但近期出现癫痫发作的患者的血浆和脑脊液中检测到细胞因子例如IL-6，IL-1和IL-1受体拮抗剂。许多的研究均提示了无论是全身性的还是在中枢神经
27、系统中的炎症过程，在急性癫痫发作和癫痫复发以及神经系统损害中都发挥作用。胶质细胞和神经元中的炎症介质介导了癫痫过程中的大脑炎性反应。在啮齿类动物身上的药理学和基因学研究证明了促炎因子(例如细胞因子、前列腺素和补体)在癫痫发展过程中起作用，而炎症反应作用的增强可以加重癫痫以及预后。炎症机制IL-1是一种非常典型的炎症细胞因子，它在癫痫伴有发热的急性期起非常重要的作用。研究发现IL-1可以通过刺激下丘脑产生前列腺素(prostaglandin，PG)来诱导发热，而发热又可以导致大脑的小胶质细胞进一步诱导IL-1。在未成熟的啮齿类动物中，干预IL-1的表达可以降低由发热诱导癫痫的易感性。缺乏IL-1
28、受体1的转基因鼠可以抵抗高热引起的热性惊厥，而脑内注射IL-1可以在稍低体温的诱导下出现急性癫痫的反应。未成熟的大鼠全身应用脂多糖模拟细菌感染诱导发热时，注射红藻氨酸诱发癫痫的反应可以被IL-1增强，而被IL-1拮抗剂降低。炎症机制癫痫或癫痫持续状态在既往不存在或不伴随的全身性或中枢神经系统炎症的情况下，可以诱发大脑的促炎反应(例如无菌性炎症)，反过来又可以导致癫痫复发和加重。癫痫可以迅速的诱导胶质细胞和神经元产生各种促炎因子，在生理条件下，这些细胞中的这些因子含量无法测出。促炎信号可以延伸至血管周围星形细胞和血脑屏障的内皮细胞，某些情况下可能会从外周吸收炎症细胞(例如巨噬细胞和T细胞)。炎症
29、反应和血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的破坏可能是癫痫反复发作的机制，许多研究发现，BBB的破坏可以导致人和动物的急性癫痫发作；BBB的内皮细胞和血管周围星形足细胞中也存在IL-1和IL-1受体1，这说明炎症可以损伤BBB的通透性。因此炎症和BBB相互作用，形成恶性循环，可以加重癫痫发作。炎症机制炎症介导因子可以不同程度的影响神经元的兴奋性。IL-1和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)通过抑制星形细胞对谷氨酸的重新摄取以及增加星形细胞释放谷氨酸来增加细胞外的谷氨酸浓度。细胞因子和前列腺素可以调节电压门控和受体门控离子通道的功能。IL-1
30、和TNF通过分别调节NMDA和AMPA受体门控通道的受体亚型结构或它们的磷酸化作用增加它们对Ca2+的通透性。这些作用使炎性细胞因子具有促兴奋，促惊厥，以及促神经毒性的作用。同时TNF和IL-1可能会通过GABAA受体的胞吞作用和抑制GABA介导的Cl-移动来调节兴奋性。FIRES以癫痫持续状态起始，但通常伴有难治性癫痫作为急性癫痫持续状态产生损伤的后遗症。FIRES中的难治性癫痫的严重程度与影像学检查中所显示的大脑轻度损害不相符。因此有学者推测，神经网络的重建以及之前炎症的级联反应而非神经细胞的死亡，更像是导致出现慢性难治性癫痫发作的主要因素。正电子发射断层扫描术(positron-emis
31、sion tomography,PET)检查显示的异常皮质代谢也支持这一推测。炎症机制炎症对于癫痫既是因又是果。一旦癫痫急性发作和复发，即可导致炎症反应，从而激活可以引起异常高兴奋性的恶性循环，从而使癫痫持续发作，出现癫痫持续状态。FIRES患儿表现为双相性的临床过程，提示了这更可能是一种感染触发的疾病而不是感染性疾病。有文献提出，单独的发热不太可能触发如此严重的疾病。因此，我们认为可能另外存在潜伏的未被检出的病因或病灶，被发热激活，在二次打击下迅速出现了瀑布样的级联反应，在短时间内引起严重的癫痫持续状态。遗传机制与脑炎或者脑外伤等引起的癫痫不同，FIRES未经历静止期即出现慢性难治性癫痫。这
32、提示了这一慢性癫痫综合征为急性爆发性起病。Dravet综合征是一类出现于婴儿时期的钠离子通道疾病，与FIRES有相似的临床表现，是由发热触发的癫痫综合征，急性爆发性起病，并逐渐演变为局灶性癫痫。因此有学者认为该疾病可能与钠离子通道有关，Kramer等的研究中有2例患儿中进行了基因易感性检测(主要是SCNlA基因)，未检出突变。遗传机制原钙粘蛋白19(protocadherin 19，PCDH19)是一种钙依赖性的细胞粘附分子。PCDH19基因突变可以表现出类似FIRES的症状，这种突变仅见于女孩，发病年龄6-38个月，较FIRES早。由急性发热性疾病触发难治性的癫痫持续状态，随后进展到慢性难治
33、性癫痫，慢性期患儿主要表现为孤独症样的行为。所以有学者提出若发现FIRES类似临床表现的女性患儿，可进行PCDHl9基因检测。大多数报道中，FIRES患儿以男性居多，这种性别不均衡性也提示了该病可能与遗传因素有关。有报道提到FIRES急性期对生酮饮食有效，提示了它可能与葡萄糖转运体1(glucose transport-1，Glut-1)缺陷有关。癫痫持续状态对大脑的影响FIRES的急性期主要以RSE为主。对SE的发病机制的研究较为广泛。有研究表明，在癫痫持续状态的最初阶段，神经递质和神经调节物质释放，离子通道开放和关闭，受体磷酸化和脱敏作用占主导。SE数分钟后，GABA和谷氨酸受体的转运起主
34、要作用。受体从突触膜处转移到内涵体，处于静止状态以备循环利用，或从储存处移动到突触膜处激活，通过减少突触膜处的抑制性受体的数量以及增加兴奋性受体改变大脑的兴奋性。在数分钟到数小时中，一些分子耗竭，基因表达发生改变，使得一些促惊厥神经肽的活性增加，而一些抑制性神经肽活性降低，大脑的兴奋性进一步增加。最终在SE后数小时至数天短时间内，持续癫痫发作引起的神经细胞死亡和重组导致长期的基因表达改变。因为癫痫频繁发作，海马的GABAA受体从突触膜上转移到细胞内部。GABAA受体的2和2-3亚基在突触膜处的数量减少，在细胞内的数量增加。兴奋性突触的改变与GABA突触的变化恰恰相反，NMDA受体亚基重新聚集在
35、突触膜上，组合成为额外的受体。这进一步的增强了兴奋性，有助于维持SE，这也可能是作用于GABA受体的药物失效的原因。因此有学者提出初始治疗应给予作用于GABA受体的药物，并联合使用另外一种作用机制不同的抗癫痫药物。难治性癫痫的机制“转运体假说”提到，癫痫的耐药可能是因为癫痫病灶中多种外向转运体的过表达。这些ATP结合区的跨膜蛋白从细胞中逆浓度排出药物。研究最广泛的外向转运体是P-糖蛋白，它在脑内的血管内皮细胞中的表达处于基础的生理水平，可以将异源物质从细胞内排到血管腔，保持血脑屏障的完整性，降低脑内的蓄积的血药浓度。研究发现，在外科切除的难治性癫痫患者的大脑标本中，血管的P-糖蛋白和其他外向转
36、运体上调，在胶质细胞和神经元中也异常表达。但是与抗癫痫药物治疗反应差有关的P-糖蛋白的基因(ABCB1)多态性的证据却不一致。是否P-糖蛋白转运体可以过度的转运抗癫痫药物仍然存在争议。目前仍缺少转运体假说与临床的相关性的有力证据。难治性癫痫的机制“靶点假说”即细胞内抗癫痫药物靶点的改变导致患者对治疗的敏感性降低。一项研究显示海马齿状回细胞的快速钠离子电流对于卡马西平呈剂量依赖性的阻滞的现象，在卡马西平耐药的颞叶患者手术切除的海马标本中消失。但这一结果对于和卡马西平具有相似药理学作用的拉莫三嗪却没有类似的发现。SCN2A基因可以编码神经元钠离子通道的2亚基，其多态性与抗癫痫药物(特别是作用于钠离
37、子通道的抗癫痫药)的耐药有关。在难治性颞叶癫痫患者中也可见GABAA受体亚基表达的改变。然而是否这些改变可以导致患者对作用于这些受体的抗癫痫药物的敏感性降低目前仍然不清楚。但这一假说不能解释患者对于多种不同作用机制的抗癫痫药物的抵抗。临床特点国内的研究中，FIRES中位发病年龄为8.3岁(6-11岁)，男女比例为6:7，所有的患儿在癫痫持续状态之前均有发热，发热中位时间2天(1-10天)，后出现癫痫发作。国外最大的纳入了77例FIRES患儿的多中心临床研究发现，FIRES发病的平均年龄为8岁(2-17岁)。男女比例为4:3。几乎所有的患儿在SE之前均有非特异性的疾病，96的患儿表现为发热性疾病
38、，主要为上呼吸道感染，少数表现为胃肠炎。癫痫出现之前发热的时间平均为4天(1-14天)。临床特点-急性期Mikaeloff等报道中的14例患儿均无癫痫或热性惊厥家族史。平均发病年龄为7.5岁(4-11岁)。患儿第一次癫痫发作出现在发热后的1-21天，发热主要伴有非特异性上呼吸道感染。神经系统症状最初表现为定向障碍，幻觉和运动性癫痫。所有的患儿表现出双侧、局灶性的癫痫发作，9例患儿出现全身性的强直-阵挛性癫痫。癫痫每次持续数分钟，但在发作间期患儿没有意识的恢复。患儿每日癫痫发作数十次，平均持续30天(4-60天)。14例患儿中有6例在癫痫持续状态后仍有发热，但发热和癫痫发作的持续时间无关。在急性
39、期，所有的患儿均丧失了运动和认知能力。van Baalen等在德国搜集了22例具有FIRES疾病特征的患儿。患儿大多数为男性(男:女 8:3)。平均发病年龄为6.5岁(3-15岁)。59的患儿在发热前有呼吸道感染症状，其余患儿发热原因不明。前驱发热和第一次癫痫发作间隔2-14天(平均5天)。患儿的癫痫持续状态可以持续1-12周(平均3周)。临床特点-急性期在大多数病例中，第一次癫痫发作时发热症状就已经消失。癫痫发作的类型主要为局灶性或者继发全身性。患儿的症状也往往提示局灶起病，通常为复杂部分性发作。咀嚼运动、头侧位偏斜，心率的变化等症状的出现提示了近中颞叶的受累，但是患儿面部颊周肌肉痉挛，口部
40、阵挛性的抽搐和流涎提示了受累范围的扩大。癫痫出现后不久，通常在24小时内，癫痫迅速加重至SE或发作频率增加。癫痫反复发作说明了双侧大脑受累。在发作间期，患儿神智丧失，表现为嗜睡甚至昏迷，通常需要辅以机械通气。临床特点- -急性期临床特点- -慢性期在急性发病数周或数月后，患儿癫痫发作最终减少或停止，伴有随意识的逐渐恢复。患儿常遗留有认知的减退。在癫痫持续状态结束后数周(3月内)，患儿出现难治性癫痫。许多患儿几乎没有经历从急性期的癫痫持续状态停止后到难治性癫痫出现之间的静止期。这与那些由单疱性脑炎、创伤或细菌性脑脊膜炎等可引起癫痫的大脑损害形成鲜明的对照，因为它们进展为癫痫常需数月甚至数年的时间
41、。在van Baalen等的报道中，8例患儿最后成了植物人或仅有很轻微的意识，2例患儿最后死亡。在慢性期，患儿癫痫发作的症状仍提示颞叶和外侧裂周区的受累，癫痫更倾向于每2-4周成簇发作，中间有数周的无癫痫发作期。随访过程中多数患儿在急性期结束后不经历静止期立即出现难治性癫痫，常口服多种抗癫痫药物。存活的患儿有9例存在中到重度智力低下，仅有3例患儿可以上学，但无一例患儿的认知可以恢复到发病前水平。辅助检查急性期CSF和血液学检查显示，大多数患儿CSF细胞数20 x106个/L，部分患儿脑脊液淋巴细胞增多Nabbout等报道了3例患儿接受VGKC抗体、NMDA受体抗体、AMPA受体和GABAB抗体
42、检测，结果阴性。Kramer等报道的77例患儿均接受了腰穿，44例(57)患儿检测出CSF淋巴细胞增多。白细胞计数为2-100/mm3，但65的患儿初次腰穿CSF白细胞10个。大多数的患儿进一步对感染因素进行了检查，包括PCR检测单疱病毒1和2，以及肠病毒。检测的病毒抗体包括：单疱1和2，带状疱疹，人类疱疹病毒6/7/8型，巨细胞病毒，E-B病毒，柯萨奇病毒，人肠道病毒，流感病毒A和B，副流感病毒1、3，细小病毒B19，肝炎病毒A，肝炎病毒B，腮腺炎病毒，虫媒病毒，麻疹病毒，反转录病毒，节肢动物传播的脑炎病毒。通过鼻咽拭子检测呼吸道合胞病毒，腺病毒，流感病毒A和B，副流感病毒1-3。血清学检测
43、弓形体，支原体肺炎，伯氏疏螺旋体，巴尔通氏体，立克次体。这些检测在所有受试者中均为阴性。辅助检查大多数患儿均接受了CSF乳酸和氨基酸的检测。血液学的检测包括血氨、pH、乳酸、氨基酸、肉碱和酰基肉碱。一些患儿还检测了极长链脂肪酸，维生素B12，生物素，重金属，铜，血浆铜蓝蛋白，同型半胱氨酸，尿酸，转铁蛋白等电聚焦，尿中的乳清酸，有机酸，嘌呤/嘧啶比率。所有的检测均为阴性。一些患儿也进行了系统性疾病的免疫分析，包括免疫球蛋白的水平，抗核抗体，补体，抗DNA抗体，抗Smith抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体，抗心磷脂抗体，D2糖蛋白，狼疮抗凝物，抗核蛋白抗体，抗平滑肌抗体，类风湿因子，抗碱性髓鞘蛋白，抗甲
44、状腺抗体，抗神经节苷酯抗体，抗肌内膜抗体。所有患儿的检测均为阴性。在27例(35)患儿中为了排除自身免疫性神经系统疾病检测了自身抗体，包括：VGKC抗体(6例患儿)，抗GAD抗体(5例患儿)，抗GluR3抗体(4例患儿)，CSF寡克隆带(12例患儿)。检测发现12例患儿中有4例CSF寡克隆带阳性，5例患儿中有2例抗GAD抗体阳性，4例患儿中1例有抗GluR3抗体阳性。在2例患儿中进行了基因易感性检测(主要是SCNlA突变)，均未检出突变。辅助检查急性期EEG提示放电集中在外侧裂周区。发作时EEG提示主要累及颞叶，有时累及额叶，表现为高幅慢波，部分患儿提示广泛放电。发作间期EEG主要表现为弥漫性
45、慢波。EEG显示慢性期与癫痫持续状态时累及相同的区域。Howell等报道发作起始的脑电图均局限于一侧；Mikaeloff 等报道，在慢性期，EEG背景波为不对称的慢波，散发有局灶性或广泛导联的尖波。患儿癫痫发作时的脑电图提示有5例患儿主要累及颞叶(其中4例累及双侧颞叶)，3例累及额叶(其中2例为双侧)，2例累及额颞叶。辅助检查急性期行头颅MRI检查通常正常。个别患儿可观察到颞区、岛叶和基底节区高信号区域，van Baalen等报道有1/2(11例)患儿提示有海马区或颞叶轻度信号强度改变；Mikaeloff等报道4例患儿出现单侧或双侧近中颞叶低T1信号高T2信号，提示有近中颞叶结构肿胀。Kram
46、er等的报道中，63例患儿有发病初的MRI资料，其中35例(55)为正常的。其余28例患儿异常，主要包括：双侧海马(7例)，岛周区域(3例)高信号，或两者皆为高信号(2例)。4例患儿表现为软脑脊膜或室管膜增强。仅有2例患儿全脑萎缩。在慢性期(至少急性期结束后6个月)，MRI提示双侧近中颞叶萎缩以及T2相的高信号，但是在一半的患儿MRI检查仍然是阴性的。Kramer等的报道中，58例患儿复查MRI，结果提示28例患儿有全脑萎缩，17例患儿中有高密度信号，其中1l例患儿的高信号集中在双侧的海马区。8例患儿在慢性期的PET检查显示出较大的高代谢区域，包括双侧的眶额和颞顶叶皮质，这与患儿出现的认知障碍
47、形成良好的呼应。诊断标准诊断要点参考了Kramer等的纳入标准：既往体健，生长发育同正常同龄儿；急性发热后出现难治性癫痫持续状态；血液、脑脊液常规、生化、细菌培养、病毒检测未见明显异常；急性期后即出现难治性癫痫；至少随访1年。排除标准发病前有生长发育迟缓；血液、脑脊液细菌培养或病毒检测发现致病原；有热性惊厥、癫痫史或其他已知的神经系统疾病；有家族遗传病史。治疗一般治疗本病需要急症处理，治疗上的任何拖延都有可能造成永久性的残废和死亡。出现SE后应立即到就近医院急诊处理，治疗包括一般支持治疗如保持呼吸道通畅，降温，控制癫痫发作，特别注意的是维持电解质的平衡，低钠可加重脑水肿；积极抗颅内压增高和抗休
48、克。应紧急给予快速强效的治疗以尽快使癫痫发作停止，以防止癫痫造成的脑损伤。SE的初始治疗公认的首选药物为苯二氮卓类，静脉给药，国外文献推荐劳拉西泮为首选药物，国内常用地西泮。地西泮首剂0.3mg/kg-0.5mg/kg，最大不超过10mg。院外急救推荐地西泮直肠给药及咪达唑仑口腔黏膜给药，但国内缺乏这两种剂型，也可以使用10水合氯醛灌肠，剂量为0.5ml/kg(50mg/kg)，稀释至3灌肠。若第一次苯而氮卓类治疗无效，可在10分钟后再次同样剂量注射。国外有学者建议在初始治疗中应将地西泮联合使用另外一种作用机制不同的抗癫痫药物。因为若在第一个药物使用后到其治疗失败一直都未予另外的治疗，则更可能
49、会出现耐药，丧失了宝贵的抢救时间。治疗抗癫痫治疗报道的FIRES急性期应用的AEDs有2-16种(中位6种)，涵盖了丙戊酸钠、苯妥英、左乙拉西坦、劳拉西泮、托吡酯、地西泮、氯硝西泮、舒噻嗪、氯巴占、苯巴比妥、氨己烯酸、卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、非氨酯、溴化物。所有抗癫痫药物常规治疗均无明确的效果。应用的麻醉药物包括咪达唑仑、异丙酚、氯胺酮、甲己炔巴比妥钠、利多卡因、依托咪酯、羟丁酸钠。van Baalen等报道无论是抗癫痫药物还是麻醉药物，治疗效果均不佳，最终预后不好。治疗免疫调节治疗Specchio等报道了8例患儿，在应用3种抗癫痫药物无效后给予静脉输注丙种球蛋白(IVIG)，剂量为2g
50、/kg，每8-9个月使用一次，其中有2例患儿对治疗有反应，癫痫发作均减少75以上，这2例患儿的CSF中均可检出寡克隆带。Sakuma等报道的13例患儿中有2例对甲基强的松龙冲击治疗有反应，无一例对IVIG有反应。但Mikaeloff 等报道无论是类固醇激素还是免疫球蛋白都不能显著改善疾病的进程。至今仍无充足的证据证明免疫调节治疗有效。有学者提出，如果应用免疫调节治疗初步证实有效，应该考虑给予患儿更强效或更为长期的免疫调节治疗。治疗爆发抑制治疗应用全身麻醉药物诱导BSC对于严重的难治性癫痫持续状态是一种标准的治疗手段，但它的效果遭到质疑，大多数BSC治疗有效的患者在BSC停止后出现癫痫复发。研究
