1、颅内感染抗菌治疗体会颅内感染抗菌治疗体会兰大二院 重症2科张立平张立平? 颅内感染概况及特点? 颅内感染常见致病菌? 颅内感染的抗生素治疗? 碳青霉烯类治疗颅内感染? 颅内感染概况及特点? 颅内感染常见致病菌? 颅内感染的抗生素治疗? 碳青霉烯类治疗颅内感染? 颅内感染致死、致残率很高，一旦发生将给患者带来巨大的痛苦。? 我国神经外科医院感染率6.37%9.6%，高于同期平均医院感染患病率的3.23%。神经外科ICU的医院感染患病率更高，约为20%。病情更重、侵入性医疗操作多、ICU病房较易发生耐药菌株流行。常见感染部位? 下呼吸道感染 54%? 泌尿道感染14.0%? 手术部位感染(SSI)
2、 13.2%? 血源性感染2.8%? 神经外科SSI：是指围手术期（个别情况在围手术期以后）发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染（如切口感染、脑脓肿、脑膜炎）。手术后30天内发生的感染以及体内植入人工材料（或装置）的手术后1年内发生的感染，都属于SSI。? 神经外科手术根据部位分为颅脑手术、脊柱手术、周围神经手术，其中颅脑手术SSI发生率相对最高。神经外科患者感染的因素? 术前常见易感因素：1.高龄患者，2.营养不良，3.并发慢性疾病：如2DM、COPD、肝肾功能障碍等疾病，4.呕吐导致误吸，复合伤伴胸廓及肺损伤。神经外科患者感染的因素神经外科患者感染的因素? 术中及术后因素：1.颅底等复杂手
3、术时间较长，出血量大2.低灌注时间、滞留ICU时间、导管留置时间3.昏迷及卧床时间长4.较长时间应用类皮质激素等神经外科SSI危险因素? 脑脊液鼻漏、耳漏及切口漏；? 术后切口外引流? 手术放置异物? 手术切口污染? 手术持续时间长 （4小时）? 再次手术者? 伴有其他部位感染神经外科手术部位感染特点? 早期较难获得细菌学证据? 血脑屏障影响抗生素在脑脊液的有效浓度? 引流对控制感染效果不确定? 颅内感染概况及特点? 颅内感染常见致病菌? 颅内感染的抗生素治疗? 碳青霉烯类常见病原菌? 通常神经外科感染以革兰阳性的葡萄球菌居多。? 顽固性颅内感染患者住院时间长，继发身体其他系统感染导致交叉感染
4、，各种手术及操作导致医院感染概率大，培养出的细菌以革兰阴性杆菌多见。? 顽固性颅内感染：顽固性颅内感染：静脉及反复鞘内注人抗生素1个月，仍不能彻底控制的颅内感染。? 脑脊液往往培养不出病原菌，治疗过程中的抗生素选择十分困难。神经外科手术部位感染（SSI）2008年Mohnarin监测数据显示2005-2007 中国CHINET耐药监测数据? 凝固酶阴性葡萄球菌 42.5%? 不动杆菌属 11.9%? 肠球菌属 8.7%? 铜绿假单胞菌 6.1%? 金黄色葡萄球菌 6.0%? 大肠埃希菌 5.3%? 肺炎克雷伯菌 5.1%临床表现临床表现? 经典的三联症：1.发热伴或不伴头痛2.颈项强直3.意识
5、状态改变所有患者至少有头痛、发热、颈项强直、意识状态改变4种表现中的2种以上表现。临床表现临床表现? 脑脊液检查 CSF压力 200500 mmH20，细胞数增加，糖、氯化物降低。? 涂片和培养脑脊液革兰染色60- 90为阳性，细菌培养70 一85为阳性。颅内感染诊断标准（Harrison标准）1、临床表现：高热、头痛、呕吐、脑膜刺激征（+）2、脑脊液常规+生化：WBC1180106/L，糖定量1.9mmol/L，蛋白定量2200mg/L 3、脑脊液或颅内引流管头细菌培养阳性具有潜在性颅内感染的标准：1、具有颅内感染的危险因素：颅底骨折脑脊液漏，开放性颅脑损伤，手术时间4h，2次手术（因多发或
6、迟发血肿）2、脑脊液：WBC（100-1000）106/L WBC/RBC1：500 3、脑脊液中WBC呈上升趋势? 颅内感染概况及特点? 颅内感染常见致病菌? 颅内感染的抗生素治疗? 碳青霉烯类治疗颅内感染治 疗? 预防用药：微生物未导致机体感染，但患者具有发微生物未导致机体感染，但患者具有发生感染的高危因素生感染的高危因素? 治疗用药：治疗用药：? 经验治疗：发生感染，但尚未明确感染的微生物物? 目标治疗：已获得致病菌的药物敏感性调查结果果治 疗? 初始治疗：一旦临床疑诊，应及早进行抗感染治疗和辅助抗炎治疗。推迟抗生素的初始治疗与细菌性脑膜炎患者预后不良明显相关。? 常用抗生素的选择主要基
7、于体外药敏的结果和抗生素穿透血脑屏障的能力?经验性治疗?估计罪犯病原体?选择能够覆盖病原体?的抗菌药物?目标性治疗?明确罪犯病原体?根据药敏报告病原菌药物抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/PK/PD/费用患者高龄/儿童/孕妇/哺乳肝肾功能神经外科医院感染治疗思路影响CSF抗生素浓度的因素影响因素影响因素举例特性特性药物脂溶性药物脂溶性氟喹诺酮类利福平快速透过CSF半衰期与血浆相似离子化程度离子化程度?-内酰胺类脂溶性低，血脑屏障透过度较差脂溶性低，血脑屏障透过度较差主动转运系统主动转运系统青霉素头孢曲松快速透过CSF有效杀菌浓度维持时间短血浆蛋白结合率头孢曲松延迟透过CSF血浆和CSF半衰期
8、延长炎症脑膜炎增加亲水药物血脑屏障透过度对脂溶性药物影响小1 易透过血脑屏障：氯霉素；磺胺类；甲硝唑；利奈唑胺2 大剂量时能部分通过血脑屏障或能通过炎症脑膜：青霉素类；氟喹诺酮类； 头孢类；氨曲南；美罗培南；他唑巴坦、舒巴坦；万古霉素3 不易透过血-脑屏障：氨基苷类；大环内酯类；林可霉素类；多黏菌素；四环素类（除米诺）；?血脑屏障多数抗菌药物脑脊液浓度很低脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低者易通过血脑屏障炎症时血脑屏障通透性可增加警告 对分离于脑脊液中的细菌，下列抗菌药物不作为选择药物进行常规报告，因为这些药物治疗某些微生物引起的感染可能是无效的。口服抗菌药物一、二代头孢菌素（除外静脉用头孢
9、呋辛）头霉素类（如头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦）克林霉素大环内酯类四环素、氟喹诺酮神经外科手术部位感染（SSISSI）凝固酶阴性葡萄球菌42.3%对万古霉素、利奈唑胺敏感率为 100%，其次为替考拉宁 96.5%。不动杆菌属 13.2%对头孢哌酮/舒巴坦耐药率最低为 13.9%；对碳青霉烯类的耐药率均 30%，其中厄他培南耐药率高达 89.1%；对氨基糖甙类、青霉素类、头抱菌素的耐药率均50%。金黄色葡萄球 6.1%对万古霉素、利奈唑胺敏感率为 100%，其次为替考拉宁 97%。大肠埃希菌 5.5%对碳青霉烯类 (亚胺培南、美罗培南 )耐药率极低 3%；对头孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林 /他唑巴
10、坦70%。铜绿假单胞菌 5.2%对碳青霉烯类、头孢吡肟、环丙沙星、阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦的耐药率均30%。肺炎链球菌 4.5%对加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺的敏感率100%，青霉素敏感率为 15%。粪肠球菌3.8%对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁敏感率为 100%。屎肠球菌3.1%对利奈唑胺、替考拉宁敏感率为 100%，万古霉素敏感率为 96.2%。近年来全国各监测网的脑脊液监测数据近年来全国各监测网的脑脊液监测数据病例1女，56岁。诊断：大脑镰旁脑膜瘤；脑脓肿。入院：2012.10.15，出院：2013.1.18。愈后：治愈2012.10.24 全麻下开颅脑膜瘤切除术2012.
11、11.16 病情恶化转入ICU2012.12.15 全麻下开颅脑脓肿切除术? 脑膜瘤术后CT（2012.10.25）? 脑膜瘤术后颅内感染脑脓肿形成MRI-t1 （2012.11.17）实验室检查? 脑脊液测压280 mmH2O,外观略浑浊。? 生化指标葡萄糖1.5 mmol/L。蛋白2.5g/L。? 白细胞460106/L。? 脑脊液细菌培养：肺炎克雷伯菌，对美罗培南敏感,MIC 1mg/L 。治 疗? 静脉应用美罗培南,用法:0.9 %NS 100 mL + 美平2g ,60min静脉滴入,q8h 。? 2周后脓肿局限，行开颅脓肿清除术。术后继续抗感染治疗。? 脑脓肿切除术后 MRI-增强
12、 （2012.12.21）? 脑脓肿切除术后 CT（2012.12.27）病例2男，43岁。诊断：高血压脑出血；脑脓肿。入院：2012.10.21 出院2012.12.13愈后：治愈2012.10.22 全麻下开颅血肿清除术2012.11.23 颅内感染转入ICU2012.12.7 全麻下开颅脑脓肿切除术? 血肿清除术后CT? 血肿清除术后脑脓肿MRI-flair? 血肿清除术后脑脓肿MRI-t1实验室检查? 脑脊液测压360 mmH2O.外观略浑浊。? 生化指标葡萄糖1.3 mmol/L。蛋白4.5 g/L。? 白细胞580106/L。? 脑脊液细菌培养：铜绿假单胞菌、MRSA，铜绿假单胞菌
13、对美罗培南敏感 , MIC2mg/L ；MRSA对万古霉素敏感。治 疗? 静脉应用美罗培南,用法:0.9 %NS 100 mL + 美平2g ,3h内静脉滴入,q8h 。? 万古霉素首剂25ug/kg负荷量，维持量给予15ug/kg q8h,根据谷浓度调整给药剂量，维持谷浓度大于10ug/mL。? 2周后脓肿局限，行开颅脓肿清除术。术后继续抗感染治疗。脓肿切除术后术区出血? 颅内感染概况及特点? 颅内感染常见致病菌? 颅内感染的抗生素治疗? 碳青霉烯类治疗颅内感染? 通常神经外科感染以革兰阳性的葡萄球菌多? 顽固性颅内感染患者住院时间长, 继发交叉感染, 各种手术及操作导致医院感染概率大, 培
14、养出的细菌以革兰阴性杆菌多见。? 因此对顽固性颅内感染的患者应使用对耐药革兰阴性杆菌有良好抗菌作用的抗生素。? 碳青酶烯类抗生素，属于超广谱内酰胺类抗生素，对大多数需氧和厌氧的革兰阴性菌、阳性菌有效，尤其对多重耐药的需氧革兰阴性杆菌具抗菌活性。? 常用的有亚胺培南和美罗培南。亚胺培南有导致抽搐发作的潜在风险，美罗培南发生几率小。用法：美平2g q8h60min,or3h内静脉滴入美罗培南在中枢神经系统感染中的 PK/PD研究方法：1 神经外科术后使用美罗培南的患者，2 分2g q8h ，1g q6h，1g q8h三组；3 收集用药后不同时间点血、脑脊液标本及临床资料；4 测定药物浓度后计算PK
15、/PD数据。美罗培南在中枢神经系统感染中的 PK/PD研究结果：1 美罗培南2g q8h给药方案的%TMIC、Cmax/MIC及血脑屏障穿透率明显高于其余二组给药方案。2 对于鲍曼不动杆菌,当MIC值小于0.5mg/L时,三个给药方案在给药间隔内血和脑脊液药物浓度均高于MIC,%TMIC为100%;MIC 小于2mg/L时,血及脑脊液%TMIC均大于50%左右；当MIC大于2mg/L时,脑脊液中该值不理想。3 与血药浓度相比,脑脊液中Cmax/MIC在MIC大于0.25mg/L时仅有2g q8h给药方案可达5倍的比值。美罗培南在中枢神经系统感染中的 PK/PD研究? 结论：美罗培南治疗中枢神经
16、系统感染2g q8h的给药方案为最优,其次为1g q6h,1g q8h,在治疗同时去除脑室或脑脊液外引流装置有助于病原菌的清除。?-内酰胺类: 优化药物暴露时间? 不同的?-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同? 疗效最大化所需要的 %TMIC :? 60%70% for 头孢菌素类? 50% for 青霉素类? 40% for 碳青霉烯类Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.根据PK/PD理论提高预测美平临床有效性有効性的指标Time above MIC最大化3“D”原则Drug1、PD 优异的抗菌活性 (MIC90値低的药
17、物)2、PK 具有充分的用药量 (安全性高的药物)Dose3、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间给药方案：每日3次0.5g q8h，分别点滴1小时，2小时，3小时TMICMIC值1小时 2小时 3小时439.848.3 57.8255.564.8 75.3172.381.8 92.60.588.998.7 100美平每日剂量：1.5gMEPM0.5g q8h iv 1h0.5g q8h iv 2h0.5g q8h iv 3htime(hr)242016128400.010.1110100给药方案：每日2次1g, q12h, 分别点滴1小时，2小时
18、，3小时美平每日剂量：2gTMICMIC值1小时 2小时 3小时235.9 40.6 45.8144.349.1 54.30.552.7 57.4 62.8MEPM1g q12h iv 1h1g q12h iv 2h1g q12h iv 3htim e(hr)242016128400.010.1110100美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达标概率 %（TA%）达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴时间（小时）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898
19、.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 经许可使用 获得美平%TMIC 达到40%的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴? 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）? 肺炎克雷白氏杆菌? 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌? 粘质沙雷菌粘质沙雷菌? 鲍氏不动杆菌? 铜绿假单胞菌各点滴时间均同等3小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。体会1初始剂量要大，以保证透过血-脑脊液屏障后有效的药物浓度。?2-内酰胺类抗生素为时间依赖性，半衰期大多较短，宜多次给药。3疗程宜长，采取序贯疗法，炎症控制之后应逐渐减量，至感染完全治愈。? 为避免导致顽固性颅内感染, 应遵循抗感染治疗的原则:1.开始抗菌治疗前行病原菌检查及药敏，根据临床判断先给予经验治疗临床判断先给予经验治疗2.2.在获知检查结果后, 调整用药调整用药
