1、B B型尿钠肽（B-type Natriuretic peptide ）（BNPBNP） 钠利尿肽家族的发现1981年de Bold等给大鼠注射正常心房肌匀浆可引起利钠利尿的研究工作导致了心房利钠肽(Atril Natriuretic peptide 简写ANP）的发现。此后，相继发现了结构和生物学特性相似的其他肽类，按英文字母次序命名为BNP、CNP和DNP，统称为钠利尿肽家族 。BNPBNP的发现脑钠素（Brain Natriuretic peptide 简写BNP）最早由日本学者Matruo在1988年从猪脑中首先分离出，故命名脑钠素。后来发现人脑、脊髓和心肺组织均可分泌BNP，但左心室
2、是主要分泌场所，是利尿利钠系统的一种内源性血管活性肽，故又称为B型利钠肽。在BNP刚发现的2年内就有实验证明HF时血浆BNP浓度升高，重度HF时BNP升高更明显，其是由于HF时心肌扩张而快速合成BNP释放入血。B型脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP） 心室肌细胞分泌 32个氨基酸组成的多肽 心室容量、压力负荷增加 室壁张力的改变 BNP分泌 升高与许多疾病（心血管、非心血管）相关 钠尿肽受体：A、B型参与其生物活性作用 C型参与其体内清除BNP 和NT-proBNP Prepro- BNP(134 aa)Pro- BNP (108 aa)信号肽 (26 aa)
3、BNP 77-108NT-proBNP 1-76无活性无活性有活性有活性 (32 aa)心肌细胞心肌细胞血浆血浆裂解裂解H2N176COOHCOOHH2N77108BNPNT-proBNPlNT- proBNP无生理活性血液半衰期较长(120min)血浆和血清稳定性好清除：肾脏肾病病人水平相对高BNP的1-10倍BNP 有生理作用 血液半衰期短(22min) 血浆和血清稳定性差 清除：C受体、少数肾脏及中性内切酶 受肾功能影响小BNP的生理作用u 抑制肾素血管紧张素醛固酮的分泌， 提高肾小球滤过率，利钠、利尿u 舒张血管平滑肌、扩张动静脉 降低血压、心脏前 负荷u 抑制心肌纤维化、血管平滑肌增
4、生、抗冠脉痉挛u 阻断交感神经系统 、抑制肾上腺皮质激素的释放u 抑制纤溶酶原激活物抑制物（PAI） 抗血栓形成心血管系统心血管系统保护作用保护作用影响BNP的因素生理因素1. 性别：女性突出2. 年龄：随年龄增长而增长3. 种族：美国黑人相对于白人有更大的差异性 4. 肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低 5. 活动：BNP浓度上升6. 药物因素：受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等影响BNP的因素病理因素心血管疾病心血管疾病心力衰竭心肌缺血 （心绞痛、ACS）高血压、左室肥厚房颤心脏瓣膜病心脏淀粉样变性限制性心肌病 肥厚性心肌病哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、OSAS肺栓塞肾功能不全感染、败血
5、症贫血蛛网膜下腔出血肝硬化非心血管疾病非心血管疾病（一）BNP和心力衰竭可用于: 帮助心力衰竭的诊断，鉴别呼吸困难 2001年FDA批准，特异性99%，敏感性92%BNP100BNP100 pg/ml pg/ml时，诊断心衰的阴性预测值时，诊断心衰的阴性预测值97.7%97.7% 评估疾病的严重程度 指导治疗、评估疗效 用于危险分层、判断预后European Heart Jounal,2008, 29:2388-2442ESC Guidelines of acute and chronic HF 2008Clinical examination, ECG, Chest X-ray Echoca
6、rdiographyNatriuretic peptidesBNP100pg/mLNT-proBNP400pg/mLNT-proBNP2000pg/mLBNP 100-400pg/mLNT-proBNP 400-2000pg/mLchronic HF unlikelyUncertain diagnosisChronic HF likely诊断All55-6465-7475+AgeAll non-CHFNon-CHF MaleNon-CHF FemaleBNP Levels in Non-CHF PatientsBNP (pg/mL)050100(n=478)ADHF中的BNP水平分布(pg/m
7、L)在初期评估中，在初期评估中，77,467例患者中有例患者中有 48,629 例例 (63%)作了作了BNP评估评估.在在ADHERE项目中仅项目中仅 3.3%的患者的患者 初始初始 BNP水平水平 1300Wieczorek SJ, et al. J. Am Heart J, 2OO2,144(5):834-839因为BNP水平与心脏舒张末期压力和左室张力的增高程度有良好的相关性，而舒张末期压力与呼吸困难有良好的相关性，所以就不奇怪BNP与NYHA分级有良好的相关性 . 根据出院前 BNP水平作出的Kaplan-Meier曲线显示累积死亡率和再入院率Days1801501209060300
8、Event-free Survival1,0,8,6,4,20,0BNP 250 pg/mlBNP 250 pg/ml after“intensive” treatmentTarone-Wares test 80 pg/mL (n=1274)Percent of Patients (%) Death 30 daysP0.005 for each comparisonBraunwald. N Engl J Med. 2001. Vol 345, No. 14.BNP to Risk Stratify Patients withAcute Coronary Syndromes10 monthsCH
9、FMI DeathCHFMI0481216Q1Q2Q3Q4 ST Elevation Non-ST Elevation Unstable AnginaMyocardial Infarction Myocardial Infarctionn= 825 565 113310-month Mortality (%) P62ng/L时,敏感性85%,特异性83%, 准确性84% （Lubien E, et al. Circulation, 2002, 105: 595-601）（1）Cheng等发现患者出院前BNP950pg/mL其出院后 30天的死亡率和再住院率很高，阴性预测值高达90%。 （2）L
10、ogeart等发现BNP与出院后6个月的死亡率及 再住院率相关 BNP 700pg/mL 93% Cheng V, et al. J Am Coll Cardiol 2002;37:38691.Logeart D, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:63541.BNP：判断预后（短期）BNP：指导治疗、评估预后目的：目的： 观察BNP指导下的治疗能否改善预后方法：方法： 入选220例NYHA II-III级的CHF患者,基于指南治疗 以BNP100pg/ml为目标分为BNP指导组及症状指导组终点：终点：CHF相关的再住院率及死亡率结果：结果：平均随访15个月，B
11、NP指导组的终点事件明显 少于症状指导组（24%vs. 52%,P0.001）结论：结论：BNP能指导CHF治疗、改善预后 Patrick Jourdain,et al.J Am Coll Cardiol, 2007;49:1733-1739BNP和心力衰竭的治疗作用：作用： 扩张动、静脉、冠脉，降低心脏前后负荷， 增加心输出量 增加肾小球滤过率和滤过分数，抑制RAAS系统， 促进利钠利尿 不影响心肌收缩力，不激活交感神经系统， 不增加心率，不引起心律失常2001年8月美国FDA批准基因重组人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治疗急性失代偿性充血性心力衰竭新活素新活素TM的
12、处方资料的处方资料通用名通用名 基因重组人脑钠肽基因重组人脑钠肽( (rhBNP)rhBNP)商品名商品名 新活素新活素TMTM结构及分子式结构及分子式SSDRIMKRGSSSSGLGFCCGSGQVMK VLRRKPSH 脑钠肽是人体分泌的一种内源性利钠肽，它是在各种病理因素诱导下发 生心功能受损时，人体产生的一种代偿性心脏保护因子。 新活素TM与内源性人脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和立体结构。药代动力学药代动力学起效时间 2-15min最大药效时间 30minT1/2 18min代谢/排泄途径 C型受体分解失活(血管内皮细胞) 中性肽链内切酶 肾脏过滤清除(2%)适应症适应症急、慢性失代偿
13、性心力衰竭急、慢性失代偿性心力衰竭急性冠脉综合征急性冠脉综合征（ACS）心脏导管手术心脏导管手术心胸外科手术心胸外科手术血浆脑利钠肽浓度升高的其他疾病血浆脑利钠肽浓度升高的其他疾病不良反应奈西利肽不良反应有：剂量相关性低血压，室性心动过速速，心绞痛（胸痛），心搏徐缓，头痛，腹痛，背痛，失眠，头晕，焦虑，恶心，呕吐。对本品制剂中各种成分过敏的病人禁用，不应用于心源性休克病人或收缩压低于90mm Hg病人的初始治疗，尽量避免用于可能或怀疑有心脏低充盈压者。 BNP和心力衰竭的治疗VMAC研究： BNP&硝酸甘油硝酸甘油&安慰剂（随机双盲）结果结果BNP较硝酸甘油显著降低肺毛细血管楔压7天或6个月的
14、病死率、再住院率差异无显著性 VMAC Investigators.JAMA,2002,287:1531-1540Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺多巴酚丁胺（随机双盲）结果结果BNP组治疗时间短，再住院率低，6个月时的病死率亦低。提示BNP较多巴酚丁胺有效。 Silver M,et al.J AM Coil Cardiol,2002,39:798-803Hemodynamic Effects of Nesiritide vs Placebo vs IV NTG*Publication Committee for the VMAC Investigators. JAMA. 2002;28
15、7:1531During 3-hr placebo periodPlacebon = 62 IV NTGn = 60Nesiritiden = 124After 3-hr periodIV NTGn = 92Nesiritiden = 154*P 0.05 vs placeboP 0.05 vs IV NTG PCWP Placebo PCWP IV NTG PCWP NesiritideEnd of Placebo-Controlled PeriodTime on Study Drug (hr)00.25 0.5 1 2 3 6 9 122436489876543210*Change Fro
16、m Baseline in PCWP (mm Hg)VMAC: Dyspnea Improvement *Added to standard carePublication Committee for the VMAC Investigators. JAMA. 2002;287:1531Dyspnea at 3 hrProportion of Subjects (%)Nitroglycerin* (n = 143)Nesiritide* (n = 204)Placebo* (n = 142) 40 30 20 100102030405060708090100P=0.191P=0.034Mark
17、edly betterModerately betterMinimally betterNo changeMinimally markedly worse# p0.05 Natrecor or nitroglycerin com pared to placebo* p0.05 com pared to nitroglycerin-70-60-50-40-30-20-100102030405060708090100No ChangeMinimally-Markedly WorseMinimally BetterModerately BetterMarkedly Better15 Mins1 Ho
18、ur3 Hours#No ChangeMinim ally-MarkedlyWorse# p0.05 Natrecor or nitroglycerin com pared to placebo* p0.05 com pared to nitroglycerin-70-60-50-40-30-20-100102030405060708090100No ChangeMinimally-Markedly WorseMinimally BetterModerately BetterMarkedly Better15 Mins1 Hour3 Hours#No ChangeMinim ally-Mark
19、edlyWorse# p0.05 Natrecor or nitroglycerin com pared to placebo* p0.05 com pared to nitroglycerin-70-60-50-40-30-20-100102030405060708090100No ChangeMinimally-Markedly WorseMinimally BetterModerately BetterMarkedly Better15 Mins1 Hour3 Hours#No ChangeMinim ally-MarkedlyWorse# p0.05 Natrecor or nitro
20、glycerin compared to placebo* p0.05 compared to nitroglycerin-70-60-50-40-30-20-100102030405060708090100No ChangeMinimally-Markedly WorseMinimally BetterModerately BetterMarkedly Better15 Mins1 Hour3 Hours#No ChangeMinim ally-MarkedlyWorse# p0.05 Natrecor or nitroglycerin com pared to placebo* p80ng
21、/L)与死亡或新发CHF相关(3). 4个月时新发BNP升高，死亡和新发CHF风险升高(4). 进入试验时BNP水平升高而4个月时BNP低于80ng/L, 仅有中度风险升高的趋势Morrow D.A, et al.JAMA. 2005 Dec 14;294(22):2866-71.BNP和短暂性心肌缺血稳定性心绞痛：稳定性心绞痛： 心肌缺血短暂的左室功能不全心室壁压力增高不稳定心绞痛：不稳定心绞痛：急性期炎症反应有关 具有较高的基础BNP水平的冠心病病人 易出现发作性心肌缺血 短暂性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上 能反映心肌缺血的严重性 BNP和短暂性心肌缺血BNP和其他心血管疾病
22、高血压患者BNP升高 BNP升高与心肌肥厚程度、相对室壁厚度指数 相关，与高血压程度无关 BNP与二狭、主狭 1. 与静息射血分数、峰值压力、瓣口面积 及瓣膜流速呈负相关2. 与瓣膜阻力及室壁运动指数呈正相关3. 预测生存率 BNP和其他心血管疾病 房颤与BNP升高有直接关系 孤立性房颤患者BNP水平比窦性节律者高 BNP水平反映房颤患者左室功能失调及左房增大程度 BNP预示老年非瓣膜病房颤患者血栓栓塞的危险性 无明确心衰的肥厚性心肌病患者，血浆BNP水平就有所升高， 其升高与初始的心室重构有关BNP和其他心血管疾病 有相似临床表现的RCM患者比CP患者的BNP水平高 （825.8172.2
23、pg/ml vs 12852.7pg/ml, p0.001）Leya FS, et al. J Am Coll Cardiol, 2005,45(11):1900-2BNP和其他心血管疾病 BNP升高： 心脏舒张功能障碍 淀粉沉积引起心肌坏死 BNP是心脏淀粉样变性预后的预测因子 约60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多为无临床表现的心室舒张功能不全BNP在单纯舒张功能不全早期已升高，并随病变加重而升高 （早期诊断早期诊断的敏感指标）BNP和肺部疾病BNP200 pg/mL，诊断ARDS的特异性为91BNP1200 pg/mL，BNP诊断急性肺水肿的特异性为92BNP升高机制：(1)肺动脉高
24、压引起右心室负荷增加 (2)缺氧 (3)血浆内皮素水平增高BNP水平与右心压力、肺动脉压力呈正相关预测急性肺栓塞发生右心衰有一定价值反映慢性肺栓塞严重程度BNP不能单独用于肺栓塞诊断的确定或排除BNP和肾功能不全eGFR降低程度为BNP水平升高的独立决定因子BNP是评价无心衰的慢性肾病患者预后的一个指标eGFR500 pg/ml 仍有预测心衰重要的价值 NT-proBNP鉴别合并肾功能不全的呼吸困难&心功能不全 Age70岁NT-proBNP（ng/L）450900 1800Nordlinger M, et al. Am J Cardiol, 2005,96(7):982-4. 2008年中西
25、方专家BNP共识的要点 BNP是HF的定量标志物；BNP对于诊断HF是高度准确的；BNP可以帮助给急诊科病人进行危险分层以便判断是该入院还是出院；BNP测试有助于改善病人管理，减少总治疗费用； BNP测试节省6个月内费用；2008年中西方专家BNP共识的要点BNP是HF最强大的预测物；BNP水平有助于评估出院的安全性；BNP指导的治疗能提高慢性HF疗效；BNP水平，以及症状和体重增加，是确定临床失代偿的最好方法；BNP是急性冠脉综合征病人死亡的最强大的预测物。 BNP的临床应用注意事项（一）1. 受非疾病因素及非心衰等疾病的影响2. 心衰诊断的阴性预测值高，但对心衰诊断 存在假阳性3. 对于无症状心衰患者并不敏感4. 并不能代替传统的用来评价左室结构或功能 异常程度的检查（如心超）5. BNP鉴别多种病理状态无标准切点范围（除心衰）6. 临床监测BNP是必要的，但没有监测频率的专门 的研究数据7. 以BNP药物治疗时，为避免药物影响， NT-pro-BNP检查更为合理8. 较低水平的BNP值有利于排除心衰的诊断， 但极高水平BNP值的意义不清楚（）BNP的临床应用注意事项（二）需临床合理诠释需临床合理诠释
