1、四川大学华西胸外协会四川大学华西胸外协会肺癌的免疫治疗肺癌的免疫治疗主讲人：主讲人： 制作人制作人： 日期：日期： 1目录 Contents 1 2概述概述分类分类231 概述大量的免疫学研究证明，肿瘤一旦在机体内发生、发展，机体的免疫系统可能通过多种途径参与抗肿瘤的免疫效应，以消除肿瘤细胞或控制肿瘤细胞的生长。机体抗肿瘤的免疫效应包括细胞免疫应答和体液免疫应答，主要由细胞免疫细胞免疫所介导发挥免疫效应的细胞主要包括T淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等。免疫治疗的概述免疫治疗的概述41 概述肿瘤免疫治疗是指通过调动宿主的天然防御机制或给予某些生物物质以取得抗肿瘤效应的治疗方法的总称目前肺癌的免
2、疫治疗主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗免疫治疗的概述免疫治疗的概述51 概述经过处理的肿瘤细胞或细胞提取物制备的疫苗或基因工程疫苗进行免疫接种，继发或增强肿瘤患者的特异性抗肿瘤免疫应答，可阻止肿瘤生长、扩散和复发，即肿瘤疫苗主动免疫治疗主动免疫治疗61 概述给患者输入免疫应答终产物，如效应细胞和抗体，迸而增强机体抗肿瘤免疫应答由这些外源的效应物质在机体发挥治疗肿瘤的作用，主要包括抗体导向疗法、过继免疫疗法等。被动免疫治疗被动免疫治疗72 分类1.1. 抗体治疗抗体治疗2.2. 肿瘤疫苗肿瘤疫苗3.3. 细胞免疫疗法细胞免疫疗法4.4. 免疫调节剂免疫调节剂免疫治疗的分类免疫治疗的分类82.1
3、 抗体治疗免疫检查点免疫检查点是免疫调节过程中重要的受体和配体，T细胞受体识别抗原，共刺激分子和免疫检查点介导的抑制性信号通路共同调节T细胞的活化。免疫检查点的生理作用包括保持自身耐受性和调节免疫应答的强度和持续时间。肿瘤细胞可通过免疫检查点获得免疫逃逸。 简介简介92.1 抗体治疗并非以肿瘤细胞为靶目标，而是克服由肿瘤细胞及其微环境所诱导的免疫抑制，从而获得持续抗肿瘤反应。目前临床中研究最广泛的免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡因子1（PD-1）及其配体（PD-L1/PD-L2）免疫检查点抑制剂的作用免疫检查点抑制剂的作用机制机制102.1 抗体治疗 CTLA-
4、4抑制剂：Ipilimumab Tremelimumab PD-1信号通路抑制剂:抗PD-1抗体:Nivolumab Pembrolizumab抗PD-L1抗体:BMS-936559 MPDL3280A(Atezolioumab) MEDI4736抗体分类抗体分类112.1 抗体治疗CTLA-4抑制剂：CTLA-4表达于活化的CD4+和CD8+T细胞及调节性T细胞表面，活化的CTLA-4可增强调节性T细胞的免疫抑制功能，减少IL-2的分泌和受体的产生。通过竞争性与共刺激受体CD28的配体B7.1（CD80）HEB7.2（CD86）结合以中和CD28的效应CTLA-4CTLA-4抑制剂治疗抑制剂
5、治疗122.1 抗体治疗Tremelimumab：一种全人源化抗CTLA-4单克隆抗体，在铂类联合化疗后的维持治疗的NSCLC期临床研究中Tremelimumab不能延长患者的PFS（无进展生存时间）CTLA-4CTLA-4抑制剂治疗抑制剂治疗132.1 抗体治疗Ipilimumab： 一种全人源化抗CTLA一4的IgG抗体。一项期随机对照临床试验中，纳入对象为初诊的NSCLC患者，随机分为试验组(紫杉醇+卡铂+Ipilimumab)和对照组(紫杉醇+卡铂)，试验结果显示在一线化疗后联合Ipilimumab可明显改善PFS和OS（生存期）CTLA-4CTLA-4抑制剂治疗抑制剂治疗142.1
6、抗体治疗PD-1表达于许多细胞表面，包括活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等PD-1有2种配体，PD-L1(CD274，B7一H1)和PD-L2(CD273，B7一DC)，主要表达于抗原提呈细胞上，在肿瘤细胞中，PD-L1可作为抗凋亡因子存在，表达于抗原提呈细胞上的PD-L1可与T细胞的CD80结合，从而降低T细胞活性和细胞因子的产生PD-1PD-1信号通路抑制剂信号通路抑制剂152.1 抗体治疗Nivolumab：一种全人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，是所有应用于NSCLC的PD-1信号通路抑制剂中经历了最广泛临床评估的一种。2015年，美国食品和和药物管理局已经批准Nivolumab用
7、于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状NSCLC。抗抗PD-1PD-1抗体抗体162.1 抗体治疗Pembrolizumab:一种抗PD-1单克隆抗体Pembrolizurmab疗法可改善患者的OS，且与剂量呈正相关关系。此外，这种疗法安全性较高，无剂量限制性毒性和治疗相关性死亡，34级不良反应发生率仅为17。抗抗PD-1PD-1抗体抗体172.1 抗体治疗BMS-936559：一种高亲和力、全人源化IgG4抗PD-L1抗体，是首次用于临床研究的抗PDL1单克隆抗体。I期试验中，纳入49例NSCLC患者，客观缓解率为10，12的患者获得了6个月的疾病稳定期，31的患者获得了
8、24周PFS。药物相关不良反应多为12级。抗抗PD-1PD-1抗体抗体182.1 抗体治疗MPDL3280A(Atezolioumab)：人源化抗PD-L1的IgG4抗体，无抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，理论上可避免杀伤肿瘤直接激活的T细胞。期试验中，287例接受过含铂化疗的NSCLC患者随机分为试验组和多西他赛对照组，结果显示试验组较对照组OS(126个月VS 97个月)和应答持续时间(144个月VS 72个月)相对获益，但2组客观缓解率差异无统计学意义。最常见的治疗相关不良反应为乏力、食欲减退、恶心。抗抗PD-1PD-1抗体抗体192.1 抗体治疗MEDI4736：1种全人源化单克隆抗P
9、D-L1抗体。I期临床试验中，入组的晚期实体瘤中，NSCLC组12个月客观缓解率为12，另一方面也显示出良好的耐受性，无治疗中断、药物性肠炎及34级肺毒性抗抗PD-1PD-1抗体抗体202.2 肿瘤疫苗肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽以及表达肿瘤抗原的基因等导入患者体内，以此克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫反应，从而达到控制或清除肿瘤的目的肿瘤疫苗肿瘤疫苗212.2 肿瘤疫苗1.肿瘤细胞疫苗：1.1 GVAX疫苗1.2 Belagenpumatucel-L疫苗2.蛋白多肽疫苗:2.1 Mucin-1疫苗2.
10、1.1 L-BLP25疫苗 2.1.2 TG40102.2 Mage-3疫苗3.DC疫苗肺癌疫苗肺癌疫苗222.2 肿瘤疫苗肿瘤细胞疫苗是目前研究最多、使用时间最长的肿瘤疫苗，其优越性在于自体肿瘤细胞包容了所有自身肿瘤抗原。常与佐剂联合应用。 肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗232.2 肿瘤疫苗GVAX疫苗：GVAX疫苗是将GMCSF基因通过不同的方法(非病毒载体和病毒载体)修饰自体或异体的肿瘤细胞，经射线照射杀死肿瘤细胞后给肿瘤患者进行多次皮下免疫注射，诱发机体产生肿瘤特异性的细胞免疫反应，以达到特异性杀伤肿瘤的目的。GVAX在国内外已经开展了广泛的临床前研究和临床试验，并已应用于NSCLC、恶性黑
11、色素瘤、前列腺癌、肾细胞癌、胰腺癌等疾病的治疗，是一种公认安全、有效的治疗方法肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗242.2 肿瘤疫苗Belagenpumatucel-L疫苗：转录生长因子B2 (transforming growth factor一82, TGF-132)是肿瘤细胞产生的一种免疫抑制剂，通过对自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞和DC的负性调节诱导肿瘤的免疫抑制。TGF-8的表达水平与患者免疫抑制相关，与NSCLC预后呈负相关。Belagenpumatucel-L是将TGF-132反义核酸转染4种不同的NSCLC细胞株而制成的同种异体疫苗，该疫苗可抑制TGF-fIz的表达，从而降低它对免
12、疫功能的抑制作用 肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗252.2 肿瘤疫苗Mucin-1 ：Mucin-1是在正常杀伤细胞中表达的高度糖基化的跨膜糖蛋白，在多种恶性肿瘤细胞的表面过表达(乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、血液肿瘤等)，而且出现异常的糖基化模式，与抑制肿瘤细胞凋亡、抑制免疫应答、化疗耐药以及预后不良有关，因此肿瘤相关MUC一1抗原可作为免疫治疗的靶点。目前肺癌Mucin-1疫苗主要有2种，包括L-BLP25疫苗和TG4010。 蛋白蛋白/ /多肽疫苗多肽疫苗262.2 肿瘤疫苗LBLP25：一种由MUCl蛋白中的25个氨基酸序列和免疫佐剂组成的疫苗。一项期非盲随机对照试验中，纳入171例在放疗
13、或化疗后获得疾病稳定的期或期NSCLC患者，随机分为治疗组和对照组。治疗组患者给予环磷酰胺300 mgm2)预处理后接种疫苗。结果显示此治疗方法对于0S无明显改善。但在另一项期随机对照试验中，接受同步放化疗的的晚期肺癌患者接种该疫苗后其OS较序贯放化疗的患者明显延长。此外，这也是安全性较高的一种疗法，主要不良反应为类流感样症状和疫苗接种部位的轻微炎症反应 蛋白蛋白/ /多肽疫苗多肽疫苗272.2 肿瘤疫苗TG4010：一种能够编码MUC1肿瘤相关抗体和IL一2的重组修饰牛痘病毒的悬浊液。MUC1能够提供抗原刺激介导细胞应答，同时病毒载体用来增加免疫应答。IL-2的作用是优化抗原递呈至T细胞的过
14、程。此外，病毒载体被设计成限制IL-2在注射位点的分泌，以避免可能的全身毒性作用。一项b期非盲随机对照试验显示TG4010联合一线化疗可明显改善患者6个月PFS。研究人员还发现活化的自然杀伤细胞的基础浓度有望作为T04010疫苗临床效应的预测指标，此外，最常见的不良反应包括注射部位疼痛、腹痛及发热。蛋白蛋白/ /多肽疫苗多肽疫苗282.2 肿瘤疫苗Mage-3疫苗：一种肿瘤一睾丸抗原，大约35的早期NSCLC和55的晚期NSCLC患者表达Mage-3，在正常组织中不表达。Mage-3疫苗由重组融合蛋白(Mage-3和流感嗜血杆菌蛋白D)和免疫佐剂组成。一项期随机对照试验中，纳入182例Mage
15、-3阳性的NSCLC患者，随机分为2组(疫苗治疗组和对照组)，疫苗治疗组接受每3周1次共计5次，随后每3个月1次共计8次的Mage一3疫苗肌内注射。随访至28个月时疫苗治疗组和对照组疾病复发率为303和433，2组无疾病生存期和OS差异无统计学意义。蛋白蛋白/ /多肽疫苗多肽疫苗292.2 肿瘤疫苗DC疫苗是指在体外利用各种肿瘤抗原或基因修饰DC，再回输入机体，激活静息T细胞，使其增殖，产生抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞，从而发挥抗肿瘤免疫效应。Skachkova等开展的期随机对照试验中，将120例晚期NSCLC患者随机分为2组：试验组(手术+DC疫苗)和对照组(仅手术治疗)，。接种DC疫苗可下
16、调巨噬细胞炎性蛋白1mRNA的表达，增加炎症趋化因子mRNA的表达和自然杀伤细胞数量，维持CD4+CD8+T细胞比例，从而激发机体抗肿瘤免疫反应。这不仅证明了DC疫苗的抗肿瘤效应，还提供了其疗效监测指标。现也已有很多研究将DC疫苗与细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法联合治疗NSCLC，明显改善患者OS和生活质量，且治疗相关不良反应发生率小DCDC疫苗疫苗302.3 细胞免疫疗法（过继性免疫治疗）过继性免疫治疗指将具有抗肿瘤活性的体外培养的免疫细胞过继于荷瘤宿主内，而达到治疗肿瘤的目的。该方法所用细胞主要包括淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞、CIK等。
17、目前国内临床研究较成熟的是CIK，有多家医院已经开展此项疗法。Wang等开展的试验中，共有1172例NSCLC患者参与，相较于对照组，CIK治疗可明显改善客观缓解率和OS，CD3+、CD4+、CD4+CD8+、CD3+、CD56+T细胞和自然杀伤细胞比例明显增加，CD8+和调节性T细胞比例有所减少，癌胚抗原可降至正常水平，最常见的不良反应是非感染性发热。这一研究结果显示CIK疗法可调节免疫功能，产生强烈的抗肿瘤效应，且安全性高。细胞细胞免疫疗法（过继性免疫治疗）免疫疗法（过继性免疫治疗）312.3 细胞免疫疗法（过继性免疫治疗）目前肺癌的细胞免疫治疗面临的问题是：体外免疫细胞扩增及制备的效率及
18、标准化难以实现；抗原受体常在正常组织中也有表达而造成“脱靶效应”；肿瘤患者体内 细胞黏附、驱化或穿透血管壁的能力缺陷，实体肿瘤包膜及外层纤维化可致免疫细胞不能有效到达肿瘤部位 ；缺少随机对照研究 细胞细胞免疫疗法（过继性免疫治疗）免疫疗法（过继性免疫治疗）322.4 免疫调节剂免疫调节剂通过解除肿瘤患者免疫抑制状态，纠正免疫功能失调以达到治疗肿瘤的目的包括免疫增强剂、免疫抑制剂和双向免疫调节剂。免疫检查点单克隆抗体也属于免疫调节剂免疫调节剂免疫调节剂332.4 免疫调节剂免疫增强剂卡介苗、 干扰素（IFN-）、干扰素（IFN-）免疫增强剂可刺激机体免疫系统增强免疫反应，在肿瘤微环境中，持续低浓
19、度TNF-可以促进肿瘤血管生长，并且通过多种机制促进肿瘤细胞的侵袭和转移 。此外，剂量毒性也是限制细胞因子等免疫调节剂在临床应用的重要因素，用至有效剂量时往往会引起多系统毒性以及一些严重不良反应如低血压和器官衰竭等。现在对于免疫调节剂的作用机制尚不清楚，仍需进一步研究。免疫增强免疫增强剂剂342.4 免疫调节剂转化生长因子 （TGF-）转化生长因子 （TGF-）是一个具有双重作用的细胞因子，在肿瘤发生早期，TGF-是一种有效的肿瘤抑制剂，但在肿瘤微环境中，TGF-可由肿瘤细胞和间质细胞分泌，与受体结合后启动Smad和非Smad信号通路，参与肿瘤生长、血管生成、转移和侵袭等多个过程。 肿瘤细胞可
20、通过分泌TGF-和IL-10等负向免疫调节剂来创建一个免疫抑制的肿瘤微环境。免疫抑制剂免疫抑制剂352.4 免疫调节剂转化生长因子 （TGF-）转化生长因子 （TGF-）是一个具有双重作用的细胞因子，在肿瘤发生早期，TGF-是一种有效的肿瘤抑制剂，但在肿瘤微环境中，TGF-可由肿瘤细胞和间质细胞分泌，与受体结合后启动Smad和非Smad信号通路，参与肿瘤生长、血管生成、转移和侵袭等多个过程。 肿瘤细胞可通过分泌TGF-和IL-10等负向免疫调节剂来创建一个免疫抑制的肿瘤微环境。双向免疫双向免疫调节剂调节剂8 参考资料及文献参考文献361郭寒菲, 丁筱, 崔久嵬. 肺癌免疫治疗的研究进展. 山东
21、医药. 2018;(12):101-4. doi: 10.3969/j.issn.1002-266X.2018.12.033.2关丽娜, 李世敏, 孙文学, 孔英君. 肺癌免疫治疗的研究进展. 医学综述. 2017;(11):2181-5. doi: 10.3969/j.issn.1006-2084.2017.11.022.3王紫润, 戈伟. 非小细胞肺癌的免疫治疗. 中国医药导报. 2016;(8):44-6,59.4张诗博, 赵蔚, 徐世东. 肺癌晚期免疫综合治疗的研究进展. 癌症进展. 2018;(2):144-6,74. doi: 10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.02.04.5吴颖芳, 王懿娜. 非小细胞肺癌免疫治疗的临床研究进展. 浙江医学. 2017;(2):133-8.四川大学华西胸外协会四川大学华西胸外协会THANK YOU FOR YOUR ATTENTION !THANK YOU FOR YOUR ATTENTION !37
