1、抗肿瘤药物的不良反应及临床药学监护四川大学华西医院临床药学室 1 癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。 中国已成为世界第二大癌症高发国 。 抗肿瘤药物可能进入基本药物目录。2抗肿瘤药物肿瘤细胞杀 灭正常细胞损 伤引发不良反应阻碍疗效的发挥 导 致3临床药师的职责 掌握抗肿瘤药物常见的不良反应及防治措施 。 协助医生选择适宜的化疗方案 。 跟踪观察并尽力减少药物不良反应的发生。 4 抗肿瘤药物常见的不良反应 局部反应 全身反应 临床药学监护要点 5 组织反应、坏死以及栓塞性静脉炎。 强刺激性药物： 更生霉素 阿霉素 柔红霉素 丝裂霉素 氮芥 光辉霉素 长春新碱 长
2、春花碱 长春瑞宾 6全 身 反 应血 液 系 统 毒 性消 化 系 统 毒 性心 脏 毒 性泌 尿 系 统 毒 性肺 毒 性神 经 系 统 毒 性皮 肤 毒 性7 主要为骨髓抑制 ：白细胞（ 尤其是中性粒细胞）减少，血小板减少，严重时红细胞也会受到影响。 其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。 8 骨髓抑制较明显的药物有：多烯紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、亚硝脲类、白消安、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、顺铂 、氟尿嘧啶、博莱霉素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氟达拉宾等。9 培美曲塞、利妥昔单抗、曲妥
3、珠单抗 干扰素、他莫昔芬 少有骨髓抑制的药物：平阳霉素、门冬酰胺酶、长春新碱、糖皮质激素 10抗肿瘤药物对白细胞的抑制 药物药物抑制程度抑制程度最大抑制最大抑制 （日）（日）恢复时间恢复时间 （日）（日）氟达拉宾氟达拉宾重度重度7-1414-21马利兰马利兰重度重度11-1330-60卡氮芥卡氮芥重度重度28-4235-90瘤可然瘤可然重度重度7-1414-28环磷酰胺环磷酰胺重度重度7-1421-28马法兰马法兰重度重度7-1414-28甲氨蝶呤甲氨蝶呤重度重度7-1414-21柔红霉素柔红霉素重度重度10-1421-2811（一）恶心、呕吐 恶心、呕吐机制 1. 调控呕吐的部位：呕吐中枢
4、、化学催吐感受区（CTZ）、肠粘膜2. 化学递质和相关的受体 ：乙酰胆碱、多巴胺，5-羟色胺（5-HT3）、组胺 12 恶心、呕吐类型1. 急性恶心、呕吐： 常发生在化疗后24h内，多静脉给药后1-2h 。 2. 迟发性恶心、呕吐： 发生在化疗24h后 ，持续时间长。 （PS:急性恶心、呕吐控制不好，易发生迟发性恶心、呕吐。 )3. 条件性恶心呕吐：条件反射 13 抗肿瘤药物致吐风险分级致吐风险药物高（90）顺铂、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量1500mgm2），卡莫司汀、达卡巴嗪、放线菌素D、中（3090）奥沙利铂、阿糖胞苷（用量1gm2时）、卡铂、异环磷酰胺、环磷酰胺（用量1500mgm2
5、时）、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、伊立替康14低（1030）紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、拓朴替康、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量1gm2时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单抗、曲妥珠单抗极低（10）贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨、氟达拉滨、利妥昔单抗、长春碱、长春新碱、长春瑞滨 抗肿瘤药物致吐风险分级15（二）腹 泻 最常见于抗代谢药，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。 较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等 。 干扰素和白介素-2 也可引起腹泻。 16（三）便 秘 神经毒性的化疗药物： 长
6、春花生物碱（长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾）、依托泊苷和顺铂。 其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。 17（四）黏 膜 炎 机制：影响增值活跃的黏膜组织 一般发生于化疗后57 天 以抗代谢与抗生素类药物多见 首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索 易继发真菌感染 18口腔黏膜炎19（五）肝 毒 性 肝脏损害的三种途径 直接损伤肝细胞 ：大多是特质性的 使肝脏基础病加重：乙肝和丙肝感染 改变抗肿瘤药物的代谢 2021（五）肝 毒 性肝毒性类型 常 见 药 物肝细胞功能障碍 甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巯嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷、长春新碱、门冬酰胺酶等静脉阻塞性病 氮烯咪胺、巯嘌呤
7、、长春新碱慢性肝纤维化 甲氨蝶呤22 以蒽环类抗肿瘤药最为常见 心脏毒性分类1. 急性心脏毒性：在用药后数小时至数天发生，主要为心电图变化 ，是可逆性的 。2. 迟发型心脏毒性：发生于用药16 个月后, 由剂量累积所致，主要为心肌损害而致的心力衰竭。 23CHF与多柔比星静脉推注的累积剂量01020304050607080901000100200300400500600700800900MD AndersonVon Hoff24 抗肿瘤药物安全累积剂量 阿霉素：550mg/m2 表阿霉素：1000mg/m2 吡喃阿霉素：9001000mg/m2 柔红霉素：600mg/m2 儿童330mg/m2
8、 去甲氧柔红霉素：400mg/m2 米托蒽醌：140160mg/m225（一）肾 毒 性 产生的原因 1. 肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结晶，引起阻塞 。 2. 直接损害肾脏 顺铂是最易引起肾脏损害的药物 26（一）肾 毒 性药物常见毒性顺铂肾小管上皮坏死，严重时可致急性肾衰卡铂肾功能不全较顺铂少见卡氮芥肾小球硬化，肾小管萎缩，间质纤维化27（一）肾 毒 性环磷酰胺肾小管损伤丝裂霉素肾功能不全/溶血性尿毒症综合症贝伐单抗蛋白尿，严重时可引起肾病综合征甲氨蝶呤损害肾小球滤过和肾小管排泄28 主要是引起出血性膀胱炎 表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重时产生血尿。 常见药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树
9、碱等。（二）膀 胱 毒 性29 主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。 最常见的药物是博来霉素、平阳霉素和亚硝脲胺、丝裂霉素等。 3031药物毒性反应表现博来霉素非特异性肺炎到肺纤维化平阳霉素肺纤维化丝裂霉素间质性肺炎卡氮芥急性、迟发性肺纤维化环磷酰胺间质性肺炎、肺纤维化马法兰间质性肺炎紫杉醇肺水肿，同时伴有胸腔积液和外周水肿甲氨蝶呤间质性肺炎吉非替尼间质性肺炎吉西他滨轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征32 包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性 1. 周围神经系统毒性反应：感觉异常、感觉障碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等。 2.中枢神经系统毒性：躁动、抑郁、嗜
10、睡、谵妄等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、面瘫等。 大多与药物剂量相关。 33抗肿瘤药物引起的神经毒性药物常见毒性反应甲氨蝶呤急性脑膜刺激，蛛网膜炎/截瘫，坏死性白质脑病顺铂、卡铂周围神经病变长春新碱末梢神经炎，肠麻痹异环磷酰胺、氟尿嘧啶中枢神经系统毒性（嗜睡、意识模糊、昏迷、小脑共济失调）紫杉醇外周神经病变34 常见的皮肤反应有手足综合征、脱发、皮疹等。 手足综合征 卡培他宾和索拉非尼最为明显，脂质体阿霉素也有报道 。 35手足综合征36 皮疹 常见于靶向药物如吉非替尼、西妥昔单抗。 37皮 疹38 脱发 以蒽环类和植物类药物最为明显。 可逆，通常在停药后1 个月2 个月内头发就可再
11、生，一般不需做特殊处理 。39临床药学监护要点40 防胜于治 控制浓度、滴速 采用深静脉置管 具有扩血管作用的药物硫酸镁、硝酸甘油、喜疗妥、肝素凝胶等 。41（一）白细胞 集落刺激因子 当白细胞3.0时，G-GSF 50g/d，连用35d； 1.01.99时，G-GSF 100g/d，连用57d； 1.0时，G-GSF 250g/d，连用57d。 PS:并不能阻止白细胞继续下降 其他药物：鲨肝醇、利血生、生白胺及激素类 42 患者教育 输注PLT 悬液 重组人血小板生成素 （二）血小板43 急性呕吐1. 高致吐风险：5-HT3受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐风险药物： a）蒽环类药物和
12、环磷酰胺联合化疗：5-HT受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦 b）其他：5-HT受体拮抗剂+地米（一）恶心、呕吐44 急性呕吐3. 低致吐风险药：地塞米松 8mg 4.极低致吐风险药： a）化疗前不必常规应用； b）对用药后呕吐控制不佳，单次应用地米 8mg，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪；（一）恶心、呕吐45迟发性呕吐 1. 高致吐风险：地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐风险： a）蒽环类+环磷酰胺联合化疗：阿瑞吡坦单药 b）其他：单独应用地米或5-HT3受体拮抗剂3. 低致吐风险：不推荐常规应用止吐药 （一）恶心、呕吐46 查明腹泻原因； 进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体； 避免对胃肠道有刺激的药物； 止泻
13、药：思密达、洛哌丁胺等； 必要时静脉补充液体和电解质； 腹泻次数1 日超过5 次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。（二）腹 泻47 适当运动,多饮水,膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体； 缓泻剂或润肠药软化大便； 控制使用5-HT3 受体拮抗剂的次数； 必要时通过腹部CT了解肠道情况。 （三）便 秘48 口腔护理 合理调整进食，避免刺激性食物。 加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡。（四）黏 膜 炎49 监测肝功能指标 化疗前查乙肝病毒定量 使用保肝药物（五）肝 毒 性50 注意监测患者心功能的变化。 注意化疗药物用量 联合应用自由基清除剂，如辅酶Q10、维生素C、维生素E及锌离子鳌合剂右丙亚胺等51 以预防为主 监测肾功能指标 注意水化、碱化尿液 、使用解救药 顺铂 甲氨蝶呤 环磷酰胺 注意药物间的相互作用 52脱 发 目前没有更好的处理脱发的方法 更重要的是心理治疗 化疗开始前最好让患者剪短发 化疗期间尽量减少梳头次数 化疗期间头部降温会减少脱发53 肺毒性 神经系统毒性54 抗肿瘤药物常见的不良反应 局部反应 全身反应 临床药学监护要点 555657Thank you!58
