1、可切除胃癌辅助治疗的探索历程2019201920192019MAGICINT0116ACTS-GCCLASSIC(JAMA)辅助化疗META分析ARTIST手术为主要手段的治疗,优化和探索切除范围围手术期化疗提高胃癌术后生存期亚洲国家探索D2手术后辅助化疗的意义D2术后化疗联合放疗可以继续提高生存期？大宗META分析肯定术后辅助化疗的意义1990术后同步放化疗较单纯手术延长生存时间2019胃癌的治疗模式存在地区差异北美手术+术后同步放化疗欧洲术前化疗+手术+术后化疗亚洲D2根治术+术后辅助化疗INT0116MAGICACTS-GCCLASSIC5-FU/LV 放化疗(45 Gy)(n=281)
2、RINT0116分期IbIV(M0)胃腺癌或胃食管接合部癌 n=556(D1 54%D1=36%,D2=10%)观察组(n=275)Macdonald JS,et al.N Engl J Med 2019;345:725303年DFS:48VS 31%;P0.001中位DFS:30个月 vs 19个月;p0.0013年OS:50%vs 41%;P0.001中位OS：36个月 vs 27个月;p=0.005北美治疗模式：术后同步放化疗Stephan R.Smalley et al.J Clin Oncol 2019;30:2327-2333INT0116的10年随访数据更新复发类型术后同步放化疗
3、单纯手术总体复发比例52%76%局部复发2%8%区域复发22%39%远处转移16%18%部位不明确11%11%DFSOS中位生存时间基本维持了和之前的5年随访一致的结果复发转移的统计结果显示，术后同步放化疗的主要意义在于局部控制，对降低远处复发作用有限。INT0116带来的思考7 意义 证实D0/D1术后患者采用术后联合放化疗可以延长患者OS和DFS 启示 本研究中90%手术未达到D2根治(D0=54%;D1=36%,D2=10%)，和亚洲普遍采用D2手术的现状不符 3&4级不良反应达到73%(其中血液学毒性54%，消化道不良反应33%，毒性致死率1%)，临床应用受到局限。对于有效降低血行传播
4、等导致的远处转移，单药化疗药物可能是不够的。欧洲治疗模式：围手术期化疗David Cunningham et al.N Engl J Med 2019;355:11-20围手术期化疗单纯手术72012243648601.00.80.60.40.20.02024Overall survivalEstimated probability月月MAGIC可切除的胃、食管或OGJ腺癌(n=503)R RSURGERYX 3 cyclesX 3 cycleswithin 612 weeksECFepirubicin 50 mg/m2 d1cisplatin 60 mg/m2 d15-FU 200 mg/m
5、2 CI d1-21ECFepirubicin 50 mg/m2 d1cisplatin 60 mg/m2 d15-FU 200 mg/m2 CI d1-21OS HR=0.75;95%CI:0.600.93;p=0.009中位OS:24 vs 20 月5年OS:36%vs 23%ECF组13%OS 获益 MAGIC研究带来的思考9意义 证实围手术期化疗的意义，可以改善患者总生存启示 根治性切除(68%)、D2手术(41%)比例低，与中国的实际治疗理念有差距。3药方案的耐受性比较差：仅54.8%的患者进行了术后化疗，41.6%的患者完成了6个周期足疗程的化疗西方经典研究获得的生存期短,术后复发
6、率高国家年份治疗手术中位OS 局部复发率INT0116美国2019术后5-FU/LV同步放化疗D0/D1/D2:54%/36%/10%27m vs 36m29%vs 19%MAGIC英国2019围手术期3+3 ECF化疗其他/D1/D2：40%/19%/41%20m vs 24m20.6%vs 14.4%David Cunningham,et al.N Engl J Med 2019;355:11-20,Macdonald JS,et al.N Engl J Med 2019;345:72530D0/D1手术D2手术D2+辅助化疗23%31%60%70%亚洲治疗模式：获得的生存期显著提高11消
7、灭肿瘤微病灶彻底清扫转移淋巴结5年OS获得持续延长David Cunningham,et al.N Engl J Med 2019;355:11-20,;Macdonald JS,et al.N Engl J Med 2019;345:72530Sakuramoto et al.N Engl J Med 2019;357:1810-20;Bang YJ,etc Lancet.2019 Jan 28;379(9813):315-21.更彻底的根治性手术能显著改善患者生存12D0/D1手术D2手术更加彻底的清扫转移淋巴结 D2 vs.D1,延长15年OS：29%vs21%D2 vs.D1,降低胃癌
8、相关死亡率：48%vs37%P=0.01Dutch研究115年随访结果 D2 vs.D1 延长5年生存率:59.5%vs.53.6%,P=0.041 D2 vs.D1 降低5年复发率:40.3%vs.50.6%台湾研究2 Wu,et al 2019 T3/T4分期患者，D2较D1手术有获益趋势 保留脾胰脏的改良D2手术较D1有获益趋势荟萃分析3结果1.Songun I et al.Lancet Oncol 2019;2.Wu CW et al.Lancet Oncol 2019;7:309-15;3.R.Seevaratnam et al,gastric cancer,2019 D2根治术的地
9、位获得全球共识NCCN指南推荐改良的D2根治术(保留脾和胰脏)，建议在大中心开展ESMO指南仅在专业性较强的大型医院，且病人可耐受性大范围手术的情况下推荐D2手术日本胃癌指南分期为cN+或cT2-T4期胃癌均应采用D2根治术中国卫生部胃癌诊疗规范肿瘤浸润深度超过粘膜下层(肌层或以上)，或伴有淋巴结转移但尚未侵犯邻近器官的，均应行标准手术(D2根治术)D2手术要求清扫到第2站NCCN GC Guideline（2019v2）；卫生部胃癌诊疗规范（2019）远端胃切除近端胃切除全胃切除D11、3、4sb、4d、5、6、71、2、3、4sa、4sb、717D2D1+8a、9、11p、12aD1+8a
10、、9、10、11D1+8a、9、10、11、12aD1手术是指切除胃部病灶以及大小网膜（包括贲门左右、大小弯侧、幽门上/下淋巴结），D2手术在D1切除范围以上还涵盖横结肠左叶以及沿胃左动脉、肝总动脉、腹腔动脉、脾门和脾动脉的所有淋巴结。4d4sb124sa63578a11p11d1012a9全胃切除全胃切除D1D24d4sb163578a11p12a9远端胃切除远端胃切除4sb124sa378a119近端胃切除近端胃切除10准确的术后病理分期需检出至少15个淋巴结，若淋巴结检出数目15个将会影响TNM分期准确性，这种偏倚可能导致后续治疗不足，影响患者预后淋巴结检出数15个显著影响患者生存预后S
11、mith DD,et al.J Clin Oncol.2019 Oct 1;23(28):7114-24T1/2N0T1/2N1T3N0T3N1荟萃分析证实辅助化疗显著改善总生存期The GASTRIC Group.JAMA 2019;303(17):1729-1737.5年OS单纯手术：49.6%辅助化疗：55.3%5.7%1.01.0总生存率总生存率0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 910100 00.20.20.40.40.60.60.80.8HR=0.8295%CI=0.76-0.90P0.001辅助化疗单纯手术自随机时间(年)暴露患者辅助化疗1,924 1,6
12、88 1,385 1,217 1080929709526390297243单纯手术1,857 1,568 1,300 1,09295278258340726717213810年OS37.5%44.9%7.4%7.8年4.9年N=3838(19项研究)D2手术后辅助化疗的探索性研究研究名称发表年份参与国家方案ACTS-GC2019日本D2+S-1单药CLASSIC2019韩国、中国、台湾地区D2+XELOXACTS-GC和CLASSIC是迄今为止仅有的2个胃癌辅助化疗的III期临床研究3年OSHR=0.68 0.52-0.87012345050100OS率(%)随机分组后年数3年OSS-180.
13、1%单纯手术 70.1%Sakuramoto et al.N Engl J Med 2019;357:1810-20所有患者随机分组3年RFS012345050100RFS率(%)(年)HR=0.62 0.50-0.77p 0.0001分层logrank检测3-年 RFS-S-1-72.2%-单纯手术60.1%随机分组后年数ACTS-GC研究证实D2术后辅助化疗能获益S-1并不能使所有人群一致获益190.10.5123HRnHR95%CI0.518 0.3560.7530.665 0.4600.9620.855 0.5101.431538318106IIIIIAIIIB分期(AJCC6版分期)
14、720.784 0.4221.458IV年龄组,岁6060-6970-803834042470.550 0.378-0.7990.678 0.467-0.9830.779 0.527-1.1515年OSACTS-GC带来的思考20意义 首次证实D2术后辅助化疗能获益启示 III期及老年人群未能从S-1辅助化疗中获益，需要进一步探索明确获益的方案。化疗疗程需要1年，患者依从性成为治疗的挑战。研究仅验证了基于日本人群的疗效可切除的胃癌,II,IIIa 或 IIIb 分期.先前未接受过放化疗1035例接受D2根治术XELOX希罗达:1000mg/m2 bid,d115 q3w奥沙利铂:130mg/m
15、2 d1 q3w8 周期术后观察CLASSIC 研究随机化l主要终点：3年DFSl次要终点：OS及安全性研究设计：l主要终点:3年DFSl次要终点：OS及安全性CLASSIC 研究由韩国、中国参加研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究国家中心数韩国21中国（含台湾）10(6)Total37Bang YJ,etc ASCO2019 LBA4002.1035910125020040060080010001200总体韩国中国（含台湾）入组患者数XELOX辅助化疗能显著延长3年DFS和OS观察组 (n=515)60%DF
16、SDFS1.00.00.20.40.60.80369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 513年绝对差值:14.0%XELOX(n=520)74%HR=0.56(0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)XELOX(n=520)83%HR=0.72(95%CI 0.521.00)P=0.0493观察组(n=515)78%3年OSBang YJ,etc Lancet.2019 Jan 28;379(9813):315-21.O
17、OS SITT人群分类亚组风险比(95%置信区间)10.60.40.2n预期风险比所有所有 II期疾病分期IIIA期IIIB期6565年龄(岁)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48XELOX使不同分期不同年龄患者一致获益Bang YJ,etc Lancet.2019 Jan 28;379(9813):315-21.CLASSIC Study,Roche Data on file.XELOX方案中国人群的疗效优于整体结果 Events HR 95%CI P-value XELOX 17.3%0.40 0.16;1.03 0.0577 单纯手术
18、25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time(months)DFSXELOX方案中国人群的疗效优于整体结果59%59%81%74%0%25%50%75%100%中国人群总人群XELOX组单纯手术组*分层因素包括国家和疾病分期Roche internal data3年无疾病生存率XELOX联合化疗能更显著降低术后复发风险2711.20%10.20%6.40%15.80%11.30%11.50%腹膜转移远处转移局部复发S1组总体复发下降 29%手术组S-1组9.20%8.50%4.40%11.40%15.10%8.50%XELOX组总体复发下降 40%手术
19、组XELOX组XELOX的生存期全面优于S-1单药辅助化疗2834%50%64%38%61%79%IIIBIIIAII期ACTS-GC研究3Y RFSS-1治疗组单纯手术组33%51%71%61%66%85%CLASSIC研究3Y DFSXELOX组单纯手术组+15%+28%+14%+15%+11%+4%XELOX在III期胃癌辅助化疗中有显著获益优势XELOX联合方案耐受性优于S1单药1年29XELOX 方案 (治疗时间：6个月)XELOX中止治疗比例10%Xeloda累积剂量85%Xeloda剂量调整人数32%S-1单药方案 (治疗时间：1年)S-1中止治疗比例27.6%S-1累积剂量N/
20、AS-1剂量调整人数42.4%29.0%20.6%11.5%8.5%19.0%14.4%6.4%4.4%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%INT0116MAGICACTS-GCCLASSIC手术组化疗组David Cunningham,et al.N Engl J Med 2019,Macdonald JS,et al.N Engl J Med 2019,Sasako M et al.ESMO 2019,Bang YJ et al.ASCO 2019D0:54%,D1:36%,D2:10%手术 CCRT手术 S1手术 XELOX手术 E
21、CF局部复发率其他其他:40%,D1:19%,D2:41%D2D2术后局部复发率在更新的研究中不断得到更有效的控制2019年2019年2019年2019年31.0%23.0%60.1%60.0%48.0%36.3%72.2%74.0%0%10%20%30%40%50%60%70%80%INT0116MAGICACTS-GCCLASSIC手术组化疗组David Cunningham,et al.N Engl J Med 2019,Macdonald JS,et al.N Engl J Med 2019,Sasako M et al.ESMO 2019,Bang YJ et al.ASCO 201
22、93年年DFS手术术 CCRT手术术 S1手术术 XELOX手术术 ECF局部进展期胃癌的治疗水平在CLASSIC研究达到最高生存率5年年OS3年年RFS3年年DFS2019年2019年2019年2019年2019年NCCN胃癌指南更新中将XELOX列为辅助化疗唯一推荐方案NCCN胃癌指南2019v2胃癌辅助化疗的指南推荐唯一推荐方案 卡培他滨联合奥沙利铂用于D2术后患者化疗时机：一般在术后3-4周，患者身体状况基本恢复适用患者：术后病理分期为Ib期伴淋巴结转移,II,III期患者方案推荐：辅助化疗推荐氟尿嘧啶联合铂类的两药联合方案 不能耐受联合方案的患者或Ib期患者推荐口服氟尿嘧啶单药D2术
23、后化疗联合放疗可以继续提高生存期？标准治疗模式D2手术+同步放化疗？D2根治术辅助化疗联合放疗D2根治术辅助化疗2019年最新ARTIST研究结果公布随机D2根治术IBIV期M0胃腺癌XP 组顺铂 60 mg/m2 卡培他滨 2000 mg/m2/d x 6 cyclesXP/RT/XP 组XP*2+Xeloda-CCRT*5+XP*2 分层因素:1)分期2)手术(大部切除 vs 全胃)Lee et al.JCO,30:268,2019ARTIST 研究主要研究终点：3年DFS次要研究终点：安全性所有患者淋巴结阳性患者D2手术后同步放化疗的获益人群是淋巴结转移患者3年年DFS 78.2%3年年
24、DFS 74.2%3年年DFS 77.5%3年年DFS 72.3%Lee et al.JCO,30:268,2019ARTIST研究带来的思考37意义 提示D2术后化疗加放疗的联合治疗手段可能对淋巴结阳性的患者有进一步获益启示 在总体结果阴性的前提下，N+亚组患者的获益不能直接推广到临床实践，但可作为后续研究方向的提示D2手术+XELOX辅助化疗是适合中国人群的进展期胃癌治疗模式进展期胃癌II,III期D2手术XELOX 联合化疗D2手术是获得全球指南共识的标准术式降低胃癌相关死亡率，提高患者生存获益术式要求淋巴结清扫到第2站，检出不少于15个XELOX联合化疗是胃癌辅助治疗的标准方案生存获益：降低术后各类复发风险，显著延长患者无病生存时间普适性：使所有分期及年龄层人群都一致获益指南推荐：NCCN指南唯一推荐的胃癌辅助化疗方案
