1、济南军区总医院济南军区总医院 骨病科骨病科二膦酸盐药物在骨科中的应用二膦酸盐药物在骨科中的应用 二膦酸盐类药是目前临床上一组最重二膦酸盐类药是目前临床上一组最重要的可用于治疗骨吸收、骨破坏的药物。要的可用于治疗骨吸收、骨破坏的药物。一、作用机制一、作用机制一、作用机制一、作用机制 特别是含有氨基的二膦酸盐特别是含有氨基的二膦酸盐,是通过抑制破是通过抑制破骨细胞内甲羟戊酸通路的关键酶骨细胞内甲羟戊酸通路的关键酶,从而影响破骨从而影响破骨细胞分化和生长，促其凋亡。细胞分化和生长，促其凋亡。二、二膦酸盐药物的分类二、二膦酸盐药物的分类第一代系不含氮的双膦酸盐第一代系不含氮的双膦酸盐 代表药物：依替膦
2、酸钠依替膦酸钠（etidronate）第二代以含氨基为主要特点。第二代以含氨基为主要特点。抗骨质吸收的 作用明显优于第一代。代表药物：帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠第三代为异环型含氮双膦酸盐第三代为异环型含氮双膦酸盐,抗骨吸收的作 用更强 代表药物：唑来膦酸（唑来膦酸（Zoledronate）三、临床应用三、临床应用-骨质疏松症骨质疏松症 二膦酸盐是治疗二膦酸盐是治疗绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症的的一线药物。一线药物。阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠是第一个被美国批准用来是第一个被美国批准用来预防和治疗绝经后骨质疏松的膦酸盐药物预防和治疗绝经后骨质疏松的膦酸盐药物 在由美国和其他在由美国
3、和其他1515个国家进行的为期个国家进行的为期3 3年年的多中心研究中的多中心研究中,研究对象为研究对象为44448888岁的绝经岁的绝经期骨质疏松妇女。期骨质疏松妇女。分为两组分为两组,各有各有478 478 例和例和516 516 例，一组口例，一组口服服阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠10mg/d10mg/d，一组口服安慰剂。，一组口服安慰剂。3 3年后，试验组患者的腰、脊柱、股骨的年后，试验组患者的腰、脊柱、股骨的平均骨密平均骨密(BMD)(BMD)比安慰剂组分别增加比安慰剂组分别增加7%7%10%10%、5.5%5.5%6.5%6.5%和和7%7%8.5%8.5%。三、临床应用三、临床应用-骨质
4、疏松症骨质疏松症 另一项研究比较了阿仑膦酸钠、钙剂另一项研究比较了阿仑膦酸钠、钙剂及维生素及维生素DD3 3对骨质疏松症患者的临床疗对骨质疏松症患者的临床疗效。效。结果表明：阿仑膦酸钠能显著缓解结果表明：阿仑膦酸钠能显著缓解患者临床疼痛症状，有效率为患者临床疼痛症状，有效率为71%71%，显，显著高于单用钙剂组著高于单用钙剂组(19%)(19%)。三、临床应用三、临床应用-骨质疏松症骨质疏松症 二膦酸盐抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和二膦酸盐抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，减轻骨转移所致的疼痛，同时阻止骨基破坏，减轻骨转移所致的疼痛，同时阻止骨基质释放细胞因子刺激肿瘤细胞生长，从而打破质释放细胞
5、因子刺激肿瘤细胞生长，从而打破骨转移形成的恶性循环。骨转移形成的恶性循环。另外双膦酸盐可诱导肿瘤细胞的凋亡或抑另外双膦酸盐可诱导肿瘤细胞的凋亡或抑制血管生长制血管生长,从而直接抑制肿瘤的发展。从而直接抑制肿瘤的发展。三、临床应用三、临床应用-治疗恶性骨转移瘤治疗恶性骨转移瘤 目前作用最强的第三代双磷酸盐唑来目前作用最强的第三代双磷酸盐唑来膦酸钠的应用逐渐增加。自膦酸钠的应用逐渐增加。自2019年在美年在美国和欧洲获准上市以来，已成为骨转移国和欧洲获准上市以来，已成为骨转移的标准治疗方案。的标准治疗方案。三、临床应用三、临床应用-治疗恶性骨转移瘤治疗恶性骨转移瘤2019年年3月月5日日 6464
6、岁，女性，右肾癌根治术后岁，女性，右肾癌根治术后 行后路减压行后路减压内固定手术内固定手术 术后给与二磷酸盐类药物治疗：术后给与二磷酸盐类药物治疗：唑来膦酸唑来膦酸 4mg/4mg/月月20192019年年3 3月月2626日患者出现腰痛日患者出现腰痛再次手术后病理再次手术后病理 已无肿瘤细胞已无肿瘤细胞2019年年10月月26日日 至少两个随机研究证实口服阿仑膦酸钠至少两个随机研究证实口服阿仑膦酸钠（10mg/d10mg/d）在全膝关节置换术后）在全膝关节置换术后1 1年股骨远年股骨远端和胫骨近端骨密度较术前增加，而接受安端和胫骨近端骨密度较术前增加，而接受安慰剂治疗的病人则骨密度降低。慰剂
7、治疗的病人则骨密度降低。四、临床应用四、临床应用-人工关节置换人工关节置换术后骨溶解术后骨溶解 WilkinsonWilkinson前瞻性研究，表明接前瞻性研究，表明接受一次静脉受一次静脉90mg90mg帕米膦酸钠的全髋关帕米膦酸钠的全髋关节置换术的患者与对照组比较，术后节置换术的患者与对照组比较，术后第五天可见有统计学意义的骨量恢复第五天可见有统计学意义的骨量恢复四、临床应用四、临床应用-人工关节置换人工关节置换术后骨溶解术后骨溶解 LaneLane报道应用报道应用帕米膦酸钠及阿仑磷帕米膦酸钠及阿仑磷酸钠酸钠治疗治疗6 6例骨纤维异常增殖症患者。例骨纤维异常增殖症患者。帕米膦酸钠帕米膦酸钠6
8、06090mg90mg静滴，静滴，1 1次次/3/3个月，共两次。阿仑膦酸钠，口服个月，共两次。阿仑膦酸钠，口服 ，10mg/10mg/日。日。改善了患者的疼痛评分，影像学可改善了患者的疼痛评分，影像学可显示骨皮质增厚和进行性的骨钙化。显示骨皮质增厚和进行性的骨钙化。五、临床应用五、临床应用-骨纤维异常增殖症骨纤维异常增殖症d d 外固定术后外固定术后9 9个月，第三次应用帕米膦酸二钠，个月，第三次应用帕米膦酸二钠，骨折愈合，髓腔内明显硬化。骨折愈合，髓腔内明显硬化。患者患者 男性，男性，27岁岁患者患者 男性，男性，27岁岁b 2019-3-31b 2019-3-31第三次应用帕米膦酸二钠第
9、三次应用帕米膦酸二钠 P1P1P2P2P3P3P4P4P5P5P6P6P7P7P8P8男男女女男男女女女女女女女女女女1212岁岁8 8岁岁2727岁岁4040岁岁5353岁岁5959岁岁1212岁岁1010岁岁左胫骨、左胫骨、股骨股骨右股骨、右股骨、胫骨、胫骨、肱骨肱骨右肱骨、右肱骨、左股骨左股骨 左胫骨左胫骨左坐骨、左坐骨、髋臼、髋臼、跖骨跖骨双侧双侧股骨股骨右股骨、右股骨、胫骨胫骨右股骨、右股骨、胫骨胫骨级级级级级级级级级级级级级级0 0级级0 0级级0 0级级0 0级级0 0级级级级级级0 0级级0 0级级480mg480mg360mg360mg720mg720mg0mg0mg540m
10、g540mg180mg180mg170mg170mg120mg120mg2700mg2700mg 2400mg2400mg 2700mg2700mg 3600mg3600mg 2100mg2100mg 180mg180mg3600mg3600mg 300mg300mg目前已经治疗目前已经治疗8位患者位患者 效果良好效果良好 六、临床应用六、临床应用-治疗骨巨细胞瘤治疗骨巨细胞瘤 六、临床应用六、临床应用-治疗骨巨细胞瘤治疗骨巨细胞瘤 复发复发 6（30%）1（4.2%） 大多数研究是应用静脉滴注的帕米膦酸，大多数研究是应用静脉滴注的帕米膦酸，剂量为剂量为0.5-1.5 mg/kg0.5-1.5
11、 mg/kg，每个月连续应用，每个月连续应用3 3天，共天，共3-43-4个月。个月。二膦酸盐类药物治疗成骨不全取得了满二膦酸盐类药物治疗成骨不全取得了满意的疗效。意的疗效。七、临床应用七、临床应用-治疗成骨不全治疗成骨不全 （一）（一）Biochemical changes 1、血清、血清Ca 2、碱性磷酸酶、碱性磷酸酶 3、尿尿NTX(是最好的反应骨吸收的生化指标是最好的反应骨吸收的生化指标)尿尿I型胶原氨基末端肽型胶原氨基末端肽（二）（二）Bone Density 通过双能通过双能X线吸收法计算线吸收法计算BMD（三）（三）Radiologic changes 八、检测疗效的指标八、检测疗效的指标九、不良反应九、不良反应特异性（特异性（与抑制骨吸收的作用有关与抑制骨吸收的作用有关）低钙血症、一过性骨痛低钙血症、一过性骨痛非特异性非特异性 口服时产生恶心、呕吐等症状口服时产生恶心、呕吐等症状 静脉炎、肾毒性静脉炎、肾毒性 长期应用二膦酸盐而导致长期应用二膦酸盐而导致 下颌骨坏死下颌骨坏死
