1、COPDCOPD合并肺曲霉菌病的诊治合并肺曲霉菌病的诊治真菌的分类真菌的分类v治病性治病性v条件致病性真菌条件致病性真菌v隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉v致病性真菌致病性真菌v组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌v皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌 真菌的分类真菌的分类v根据生物学性状，分为：根据生物学性状，分为：v单细胞真菌单细胞真菌v酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌如新型隐球菌v类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见
2、伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念珠菌珠菌v多细胞真菌多细胞真菌v由菌丝和孢子组成，即一般称为丝状真菌由菌丝和孢子组成，即一般称为丝状真菌(filamentous fungus)(filamentous fungus)或霉菌或霉菌(mold)(mold)（烟曲霉）（烟曲霉）v双相菌：酵母型双相菌：酵母型(37)(37)或丝状型或丝状型(25)(25)v(副副)球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌霉菌：条件致病菌、多细胞丝状真菌霉菌：条件致病菌、多细胞丝状真菌宿主与曲霉相互作用宿主与曲霉相互作用v黏膜屏障与纤毛运动：
3、防止真菌在气管支气管浸黏膜屏障与纤毛运动：防止真菌在气管支气管浸润，并破坏肺组织润，并破坏肺组织v巨噬细胞和中性粒细胞巨噬细胞和中性粒细胞v破坏无性孢子破坏无性孢子v杀灭菌丝和芽孢杀灭菌丝和芽孢曲霉与宿主相互作用模式曲霉与宿主相互作用模式IA:IA:侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病 ABPA ABPA：过敏性支气管肺曲霉菌病：过敏性支气管肺曲霉菌病 侵袭性肺曲霉菌病（侵袭性肺曲霉菌病（IPAIPA）的）的危险因素危险因素v粒缺粒缺v非粒缺非粒缺v COPD COPDv 激素使用激素使用v 晚期肝病晚期肝病v 慢性肾衰透析治疗慢性肾衰透析治疗COPDCOPD合并合并IPAIPA的危险因素的危险因素v
4、 激素：长时间（激素：长时间（3 3周）、大剂量（周）、大剂量（20mg20mg）、）、ICSICS？v 流感、流感、CMVCMV感染感染v 长期吸烟长期吸烟v 应用广谱抗生素应用广谱抗生素v 营养不良营养不良v。激素抑制巨噬细胞的吞噬激素抑制巨噬细胞的吞噬IPAIPA高发于高发于COPDCOPD患者疾病的终末期患者疾病的终末期COPDCOPD合并合并IPAIPA的原因的原因v有限的通气功能减少真菌孢子的清除有限的通气功能减少真菌孢子的清除v激素抑制巨噬细胞的吞噬激素抑制巨噬细胞的吞噬COPDCOPD合并合并IPAIPA的流行病学的流行病学v发病率发病率:不详不详v曲霉菌导致死亡的患者中曲霉菌
5、导致死亡的患者中COPDCOPD占占1.3%1.3%vCOPDCOPD合并合并IPAIPA的死亡率的死亡率72%-95%72%-95%COPD合并合并IPA的发病逐年上升的发病逐年上升COPDCOPD合并合并IPACOPD合并曲霉菌定置合并曲霉菌定置COPD合并合并IPA发病趋势发病趋势COPD合并曲霉菌定置发病趋势合并曲霉菌定置发病趋势Clini Microbiol Infect,2010,16,870-877COPDCOPD合并合并IPAIPA生存率降低生存率降低Clini Microbiol Infect,2010,16,870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.
6、03015.x)COPDCOPD合并合并IPAIPA的存活率的存活率Clini Microbiol Infect,2010,16,870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x)COPDCOPD合并合并IPAIPA的临床表现的临床表现v非特异性耐药菌肺炎非特异性耐药菌肺炎v呼吸困难、气急加重呼吸困难、气急加重v体温超过体温超过3838C Cv气道分泌物增加气道分泌物增加v持续的支气管痉挛，激素加量无效持续的支气管痉挛，激素加量无效v胸痛、咯血少见胸痛、咯血少见v从症状至诊断：从症状至诊断：8.58.5天天影像学改变影像学改变v渗出影和结节影是最常见的影像学改变
7、渗出影和结节影是最常见的影像学改变v空气征和晕轮征少见空气征和晕轮征少见COPDCOPD合并合并IPAIPA的影像学改变的影像学改变CTCT影像学改变影像学改变气管镜气管镜v气管支气管炎表现气管支气管炎表现v溃疡溃疡v结节结节v伪膜伪膜v斑块斑块PMATBPMATB镜下表现镜下表现微生物学和组织病理学检查微生物学和组织病理学检查v1.1.合格的深部咳痰标本培养连续合格的深部咳痰标本培养连续2 2次分离到霉菌。次分离到霉菌。v2.2.气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液(BALF)(BALF)或胸或胸液分离到霉菌。液分离到霉菌。v3.BALF 3.BALF 和和(或或)血
8、液血液G-testG-test或曲霉半乳甘露聚糖或曲霉半乳甘露聚糖抗原抗原(galactomannan,GM)(galactomannan,GM)连续连续2 2次阳性。次阳性。v4.4.肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、呈较均匀、呈4545分叉、放射状分布的典型霉菌菌丝分叉、放射状分布的典型霉菌菌丝和和(或或)组织研碎培养分离到霉菌。组织研碎培养分离到霉菌。镜下曲霉菌（病理片）镜下曲霉菌（病理片）镜下曲霉菌（痰涂片）镜下曲霉菌（痰涂片）Molecular markerMolecular markervG GvGMGMvPCRPCRG-Tes
9、t(1,3-DG-Test(1,3-D葡聚糖葡聚糖)v1,3-D1,3-D葡聚糖葡聚糖(1,3-D-glucan)(1,3-D-glucan)v存在于大部分真菌，除外隐球菌和接存在于大部分真菌，除外隐球菌和接合菌合菌v是真菌细胞壁的成分是真菌细胞壁的成分v缺乏特异性，假阳性率高缺乏特异性，假阳性率高v受多因素影响受多因素影响v-D-D-葡聚糖测试，呼吸样本不优于血葡聚糖测试，呼吸样本不优于血液样本液样本v假阳性：细菌感染也会升高假阳性：细菌感染也会升高v含葡聚糖的纱布含葡聚糖的纱布v静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；v链球菌血症；链
10、球菌血症；v操作者处理标本时存在污染；操作者处理标本时存在污染；v使用多糖类抗癌药物；使用多糖类抗癌药物；v放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液；放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液；v服用多粘菌素也可引起假阳性。服用多粘菌素也可引起假阳性。GM-Test(GM-Test(半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖)v半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（galactomannangalactomannan，GMGM）vGMGM大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，还存在于青霉大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，还存在于
11、青霉 vGMGM抗原检测（抗原检测（ELISAELISA法）的阳性敏感预计值为法）的阳性敏感预计值为1ng/mL1ng/mLv可在临床征象出现之前提示诊断可在临床征象出现之前提示诊断v抗原血症在发热、胸片阳性、抗原血症在发热、胸片阳性、HRCTHRCT阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为3.53.5天、天、8 8天、天、6 6天和天和9 9天天v每周至少需进行两次检测每周至少需进行两次检测v然而，其他研究并不支持这一结论然而，其他研究并不支持这一结论v甚至有作者报道其敏感度低达甚至有作者报道其敏感度低达29.4%29.4%v抗原血症超过基线值
12、的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义v青霉菌：哌拉西林青霉菌：哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林他唑巴坦或阿莫西林/克拉维酸的患者可出现假阳性结果克拉维酸的患者可出现假阳性结果v水溶性水溶性vBALFBALFv特异性特异性95%95%，cutoff 1.5 in cutoff 1.5 in 确诊和临确诊和临床诊断中床诊断中v 半合成青霉素尤其是哌拉西林半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；他唑巴坦；v 新生儿和儿童（双歧杆菌定植、食用乳制品）；新生儿和儿童（双歧杆菌定植、食用乳制品）；v 血液透析；血液透析
13、；v 自身免疫性肝炎等；自身免疫性肝炎等；v 食用可能含有食用可能含有GMGM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。BALFBALF中中GMGM检测优于血清检测优于血清Wouter Meersseman,et al.Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp 27-34,2008IPFIIPFI的分级诊断的分级诊断COPDCOPD合并合并IPAIPA的诊断的诊断P.Bulpa,et al.Eur Respir J 2007;30:782-800 肺曲霉菌病的分型肺曲霉菌病的分型支气管肺曲霉菌病支气管肺曲霉菌病v 寄生性曲霉菌病：肺曲霉
14、菌球寄生性曲霉菌病：肺曲霉菌球v 过敏性支气管肺曲霉菌病：过敏性支气管肺曲霉菌病：ABPAABPAv 侵袭性肺曲霉菌病：半侵袭性（慢性坏死性肺曲霉菌病、侵袭性肺曲霉菌病：半侵袭性（慢性坏死性肺曲霉菌病、慢性坏死性支气管炎）、侵袭性（慢性坏死性支气管炎）、侵袭性（IPAIPA：气道侵袭性和血：气道侵袭性和血管侵袭性）管侵袭性）v 肺曲霉重叠综合征：肺曲霉重叠综合征：治治 疗疗v曲霉菌球曲霉菌球vABPAvIPA COPD COPD合并合并IPAIPA的治疗的治疗v一般治疗：激素减量一般治疗：激素减量v抗真菌治疗抗真菌治疗抗真菌治疗的药物种类抗真菌治疗的药物种类细胞膜细胞膜多烯类多烯类细胞壁合成细
15、胞壁合成棘白菌素类棘白菌素类（顶端和分支接合处（顶端和分支接合处细胞，仅抑菌）细胞，仅抑菌）麦角固醇合成麦角固醇合成唑类唑类核酸合成核酸合成5-5-氟胞嘧氟胞嘧啶啶卡泊芬净对曲霉菌的作用机制卡泊芬净对曲霉菌的作用机制v 在曲霉菌中，在曲霉菌中，1,3-D-1,3-D-葡聚糖主要存葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 1v DouglasDouglas等学者等学者2 2研究证实，卡泊芬净研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力它细胞仍保持
16、活力v 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1 11.1.Bowman et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46(9):30013012Bowman et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46(9):300130122.2.Abstr.40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.,abstr.1683,Abstr.40th Intersci.Conf.Antimicrob.
17、Agents Chemother.,abstr.1683,20002000药物特点药物特点v两性霉素：肾毒性两性霉素：肾毒性,对土曲霉无效对土曲霉无效v唑类：伊曲康唑唑类：伊曲康唑 环糊精环糊精vIDSAIDSA推荐推荐:Voriconazole:Voriconazole Amphotericin B FDAAmphotericin B FDA初始治疗初始治疗,COPD,COPD合合并并IPA?IPA?侵袭性曲霉菌病全球对照研究侵袭性曲霉菌病全球对照研究vHerbrecht R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415.v伏立康唑组伏立康唑组v两性霉素两性霉素
18、B B组组vP=0.02P=0.02*v研究的天数研究的天数v71%v58%v生存率生存率(%)(%)v10100 0v8 80 0v6 60 0v4 40 0v2 20 0v0 0v0 0v1 14 4v2 28 8v4 42 2v5 56 6v7 70 0v8 84 4伏立康唑治疗伏立康唑治疗COPDCOPD合并合并IPAIPA提高生存率提高生存率 Guinea J,et al.Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747疗效判断疗效判断v影像影像vGMGM实验实验v症状症状疗疗 程程v对于非中性粒细胞减少的对于非中性粒细胞减少的IAIA患者，至
19、患者，至少需治疗少需治疗1212周。周。v可通过可通过CTCT随访了解病变情况同时结合随访了解病变情况同时结合免疫抑制免疫抑制/缺陷情况来决定疗程长短。缺陷情况来决定疗程长短。v当当IAIA合并肾功能衰竭时，需慎用伏立合并肾功能衰竭时，需慎用伏立康唑康唑(环糊精环糊精)和两性霉素和两性霉素B B；v而合并肝功能衰竭时，需慎用伏立康而合并肝功能衰竭时，需慎用伏立康唑。唑。治疗治疗v 早期积极治疗极为重要早期积极治疗极为重要v Amphotericin B 1.01.5 mg/kg/day.Amphotericin B 1.01.5 mg/kg/day.v Amphocil(Amphotec)34
20、 mg/kg/day 6 mg/kg/dayAmphocil(Amphotec)34 mg/kg/day 6 mg/kg/dayv Itraconazole 400600 mg/day(2 days)200 mg/dayItraconazole 400600 mg/day(2 days)200 mg/dayv Caspofungin 70 mg (1 day)50 mg qdCaspofungin 70 mg (1 day)50 mg qdv Voriconazole 6 mg/kg IV b.i.d.(day 1)Voriconazole 6 mg/kg IV b.i.d.(day 1)v 4 mg/kg b.i.d.until patient stabilizes 4 mg/kg b.i.d.until patient stabilizesv then 200 mg b.i.d.orally then 200 mg b.i.d.orallyv 联合用药联合用药v肾功能不全肾功能不全:卡泊芬净卡泊芬净v 伊曲康唑伊曲康唑v 伏立康唑伏立康唑 小小 结结v危险因素危险因素v诊断：分级及分型诊断：分级及分型v治疗治疗
