1、乳腺癌的靶向治疗（targeted therapy）1Contents概念（concept）乳腺癌常见分子标志物（molecular markers）乳腺癌靶向治疗的机制和靶点针对HER-2的常见靶向药物2靶向治疗的概念分子靶向治疗分子靶向治疗是利用肿瘤细胞可以表达，而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物，形成相对或绝对靶向，最大限度地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤很小。肿瘤靶向治疗的基本要求肿瘤靶向治疗的基本要求是药物在肿瘤部位有相对较高的浓度，能存留较长时间，对肿瘤靶细胞有较强的杀伤活性。靶向治疗药物靶向治疗药物须兼有体内分布的特异性与对靶细胞作用的特异性。由于单克隆抗体(单抗)
2、对相应的抗原具有高度特异性，可以针对特定的分子靶点，制备与之特异性结合的单抗。主要研究集中于表皮生长因子受体表皮生长因子受体及其相关领域。目前用于乳腺癌乳腺癌的靶向治疗药物主要为 Her-ceptin，治疗 HER-2 阳性的转移性乳腺癌。3乳腺癌常见的分子标志物HER-2l HER2 也称为 c-erB2 或 HER2/neu，属于属于 EGF-receptor（表皮生长因子受体）（表皮生长因子受体）家庭成员，分子量185000，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。该家族有 4 个成员，分别为erb-B1、erb-B2、erb-B3 和 erb-B4。l 原癌基因 HER2（即 Erb-B2）位
3、于染色体 17q21，编码185kDa，具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。由胞外结构域（ECD）、跨膜结构域和细胞内结构域（ICD）三部分组成，胞外结合域主要是由 2 个配体结合域（RLD）与 2 个富含半胱氨酸区构成。胞外区:an extracellular ligand-binding domain(blue)跨膜区:a single transmembrane(TM)domain has an extensive homology to the epidermal grow factor receptor(brown)胞内区:a cytoplasmic domain with cat
4、alityc activity(green)4乳腺癌常见的分子标志物HER-2在各类型肿瘤细胞中的表达 转移性乳腺癌(25-30)炎症性乳腺癌(50)卵巢癌(18-43)子宫内膜癌(10-52)前列腺癌(546)膀胱癌(27-63)肾癌(22-36)胰腺癌(31-80)结肠癌(33-85)胃癌(21-64)食道癌(10-26)肺小细胞肺癌(13-55)头颈癌(16-50)等HER-2在乳腺癌中的意义 HER-2 参与了抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活；上调血管内皮生长因子（VEGF）/血管通透性因子（VPF），促进肿瘤新生血管生成；增加肿瘤细胞的侵袭力，破坏机体组织抗侵袭屏障等。HER-2 基因
5、的过度表达提示预后不佳，对化疗不敏感预后不佳，对化疗不敏感。5乳腺癌常见的分子标志物HER-2参与的信号通路和基因调控促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)功能:增强早期反应基因c-fos，c-myc和c-jun的转录活性.6乳腺癌常见的分子标志物HER-2参与的信号通路和基因调控磷酸肌醇-3(phosphoinositide-3kinase,PI-3K)丝-苏氨酸激酶(AKT)途径功能:介导BAD和半胱天冬酶(caspase)-9等靶分子磷酸化,调节细胞周期蛋白D1(cyclin D1)水平.7乳腺癌常见的分子标志物HER-2参与的
6、信号通路和基因调控HER2参与的基因调控a.参与细胞增殖基因的调控：细胞周期蛋白D1(cyclinD1),cMyc基因,人端粒末端转移酶逆转录酶(hTERT),甲状腺和视黄酸受体激活子(ACTR),过氧化物酶增殖物激活受体(PPARy),脂肪酸合成酶(FAS).b.参与抑制细胞凋亡相关基因的调控：Smad7,环氧化酶-2(COX-2),p21(WAF1CIP1).c.参与肿瘤生长、转移、浸润相关基因的调控：白明胶酶(gelatinases),血管内皮生长因子(VEGF)8乳腺癌常见的分子标志物p53 p53基因是乳腺癌中常见的基因改变之一，且导致相应蛋白产物表达质和量的变化。文献报道p53在乳
7、腺癌中阳性率为20%60%，临床检测发现40%的乳腺癌患者有p53基因突变，9%的患者血清中有p53蛋白增加。有学者认为p53表达与恶性肿瘤组织分级和淋巴结转移有关。p53是乳腺癌预后的可靠指征之一。Ki-67 Ki-67 是一种表达在细胞周期 G1、S、G2、M 期的核蛋白，是整个细胞周期中衡量生长分数的一个较准确的指标。对预测乳腺癌预后及早期复发均有一定帮助。ER/PR BRCA-1/BRCA-29乳腺癌靶向治疗的机制和靶点酪氨酸激酶抑制剂、抗 HebB 受体的单克隆抗体、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂、RAS 法尼基转移酶（Ftase）抑制剂、RAF 抑制剂、MEK 抑制剂、mTO
8、R 抑制剂、抗血管生成和转移（抗 VEGFR2、抗 VEGF 药物等）、针对 ER，芳香化酶，LHRH 受体的抗雌激素药和芳香化酶抑制剂、周期调节蛋白，COX-2，PKC，Bcl-2，基质金属蛋白酶，突变的癌基因等也可作为靶向治疗的靶点。10乳腺癌靶向治疗的机制和靶点酪氨酸激酶抑制剂、抗 HebB 受体的单克隆抗体、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂、RAS 法尼基转移酶（Ftase）抑制剂、RAF 抑制剂、MEK 抑制剂、mTOR 抑制剂、抗血管生成和转移（抗 VEGFR2、抗 VEGF 药物等）、针对 ER，芳香化酶，LHRH 受体的抗雌激素药和芳香化酶抑制剂、周期调节蛋白，COX-2，
9、PKC，Bcl-2，基质金属蛋白酶，突变的癌基因等也可作为靶向治疗的靶点。11常见靶向药物（HER-2）赫赛汀(Herceptin)（1）原理：与ErbB2受体结合,并把受体从细胞表面除去,使受体内陷入细胞内，消除或降低受体的活性.（2）疗效：大规模临床期试验证实，相对于单独化疗，赫赛汀联合化疗作为一线用药，能提高转移性乳腺癌缓解率，且能阻止疾病恶化和治疗失败。化疗联合赫赛汀能使 TTP 提高 61，紫杉醇加赫赛汀能使 TTP 提高 2 倍。另外，赫赛汀能使总生存期延长 25，且在 IHC3 阳性患者中延长 45。（3）副作用：赫赛汀最严重的毒副作用是增加心功能障碍的危险性，这种情况多数在和葸
10、环类药物合用时出现，与赫赛汀影响蒽环类药物代谢有关，但多数心脏毒性可通过一般的治疗手段而得以解决。（4）前景：赫赛汀作为一种靶向性基因治疗药物，为HER-2 阳性转移性乳腺癌患者提供了重要的临床疗效，这些疗效大大超过了传统的细胞毒化疗药物，是目前较成功的靶向治疗的范例。12常见靶向药物（HER-2）赫赛汀(Herceptin)13常见靶向药物（HER-2）帕妥珠单抗(Pertuzumab)（1）原理：与HER2蛋白上二聚化的结构域结合，阻断HER2蛋白的同源和异源二聚化.14常见靶向药物（HER-2）易瑞沙(Iressa)（1）原理：竞争HER2胞内酪氨酸激酶催化区域上Mg-ATP结合位点，阻碍其信号传递.15
