1、人感染HN禽流感诊疗方案流禽感病毒 禽流感病毒属正粘病毒科甲型流感病毒属。禽甲型流感病毒颗粒呈多形性，其中球形直径80120nm，有囊膜。基因组为分节段单股负链RNA。依据其外膜血凝素(H）和神经氨酸酶(N）蛋白抗原性不同，目前可分为16个H亚型（H1H16）和9个N亚型（N1N9）。禽甲型流感病毒除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。可感染人的禽流感病毒亚型为H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3，此次报道的为人感染H7N9禽流感病毒。该病毒为新型重配病毒，其内部基因来自于H9N2禽流感病毒。PB2PB1HANPNAMPNSPA6个内部片段来源于个内部片段来源于H9N
2、2 新型传染病，人类无抵抗性新型传染病，人类无抵抗性 大流行病毒大流行病毒禽病毒禽病毒人人病毒病毒禽重组病毒禽重组病毒禽禽病毒病毒在猪中重组在猪中重组在人中重组在人中重组可能导致大流行的禽人重组病毒的产生可能导致大流行的禽人重组病毒的产生高致病性禽流感病毒 禽流感可分为三个类型三个类型高致病性禽流感病毒中致病性禽流感病毒低/非致病性禽流感病毒。传染源 主要为病、死禽和携带禽流感病毒的健康禽，尤其是水禽。人禽流感病人或隐性感染者作为传染源的意义非常有限。传播途径具体途径可经呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染;或通过接触病毒污染的环境传播至人;不排除有限的非持续的人传人。感染危
3、险因素 于禽流感病毒（H7N9）污染的环境和活禽宰杀市场等 及人禽流感病例直接接触也可能及感染有关，但缺乏足够证据 高危职业史：实验室人员，禽病防治人员，动物疫情处置人员，医护人员直接接触禽类，尤其是病死禽（如宰杀病死禽）暴露易感人群 在发病前1周内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是老年人。高危人群12岁以下儿童及家禽（尤其是病死禽）密切接触人群及病人密切接触者（包括医务人员）60岁以上老人合并严重基础病人发病机制和病理H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸-2,3型受体(禽流感病毒受体)和唾液酸-2,6型受体(人流感病毒受体)，较H5N1禽流感病毒更易及人上呼吸道上皮细胞(唾液酸-2,6型受
4、体为主)结合，相对于季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞(唾液酸-2,3型受体为主)。H7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及多脏器功能衰竭。个别重症病例下呼吸道病毒可持续阳性至病程的3周以上。潜伏期、症状、体征和临床特点 据流感的潜伏期及现有人感染H7N9禽流感病例的调查结果，潜伏期一般为34天,。患者一般表现为流感样症状，如发热、咳嗽、少痰，可伴有头痛、肌肉酸痛、腹泻等全身症状。重症患者病情发展迅速，多在发病37天出现重症肺炎，体温大多持续在39以上，出现呼吸困难，可伴有咯血痰。常快速进展为急性呼吸根窘迫综合征、脓毒症、感染性休克
5、，甚至多器官功能障碍，部分患者可出现胸腔积液等表现。实验室检查1.血常规白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少，可有血小板降低。早期白细胞总数一般不高或降低，重症者减少，淋巴细胞绝对值减少，血小板降低.对我国内地发现的人禽流感病例分析，几乎所有病例早期均有不同程度白细胞、淋巴细胞、血小板减少，合并细菌感染时，白细胞总数及中性粒细胞增加。诊治该类病人时要密切监测，12天要复查一次外周血象，以便了解病情的变化。2.血生化检查肺有部受累的人禽流感患者多有肌酸激酶肌酸激酶同功酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、大部分丙氨酸氨基转移酶升高，C反应蛋白升高，肌红蛋白
6、可升高。3.尿常规我国目前相当比例人禽流感患者（50%）尿常规发现蛋白尿（+-+），部分患者可见镜下血尿和管型等。实验室检查 4.病原学及相关检测。抗病毒治疗之前必须采集呼吸道标本送检(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、呼吸道分泌物、气管吸出物)，气管深部咳痰或气管吸出物检测阳性率高于上呼吸道标本。有病原学检测条件的医疗机构应尽快检测，无病原学检测条件的医疗机构应留取标本尽快送指定机构检测。(1)核酸检测。对可疑患者呼吸道标本采用real-time PCR(或普通RT-PCR)检测H7N9禽流感病毒核酸，在人感染H7N9禽流感病毒病例早期识别中宜首选核酸检测。对重症病例应定期行呼吸道分泌物核酸检测，直
7、至阴转。有人工气道者优先采集气道内吸取物(ETA)。(2)甲型流感病毒抗原检测。呼吸道标本甲型流感病毒抗原快速检测阳性。仅适用于没有核酸检测条件的医疗机构作为初筛实验。(3)病毒分离。从患者呼吸道标本中分离H7N9禽流感病毒。(4)动态检测急性期和恢复期双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高。胸部影像学检查发生肺炎的患者肺内出现片状阴影。初病变形态可为斑片状、大片状、多片的、融合的单侧或双侧肺实变，肺实质渗出阴影病浅淡，呈絮状、磨玻璃样密度，重症患者病变进展迅速，1-2天内范围扩大，密度加深呈肺实变密度，边缘模糊，病变内可见“空气支气管征”，病变多表现为两肺弥漫性分布，没有明
8、显的以段或叶划分的特征，发生ARDS时病变分发布广泛。相当部分病例演变为“白在发病2天内肺部即可出现病变影像，早期多为小片状影，呈单发或多发。病变以磨玻璃密度影为主，可合并肺实变影像。片状影分布在双侧肺或主要位于一侧肺。（二）重症肺炎 1.片状影像范围超过3个肺野。2.12日内肺内病变增加50%以上。对于重症肺炎患者，根据临床要求每12天行胸片检查。胸部影像学表现符合以下一项时，提示病变严重。肺”样改变，双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并胸腔积液。胸片不明确的病变应进一步胸部ct检查。（一）病变早期胸部影像学检查（三）急性呼吸窘迫综合征当胸部影像检查出现下列表现，提示发生急性呼吸窘迫综合征（
9、以下简称ARDS）。1.重症肺炎的患者可能发生ARDS。尤其病变范围占整个肺野的60%以上，或肺内实变影所占比例增大的患者。2.X线胸片表现为“白肺”，是ARDS的典型征象。3.常规体位CT检查显示，位于肺部背侧的病变主要为实变影，腹侧为磨玻璃密度影。此为典型的ARDS表现。典型病例的影像学表现（1）（图一，发病第6天）右下肺片状淡影 （图二，发病第7天）右下肺大片状浓密影 典型病例的影像学表现（2）（图三，发病第9天）右肺大片密实影，仅肺尖透亮带，近似“白肺”，左肺门影增浓 （图四，发病第11天）右肺“白肺”典型病例的影像学表现（3）（图五，发病第17天）右肺病灶有所吸收，左肺片状浸润影，有
10、纵隔气肿影 诊 断1.流行病学史 有 发病前1周内接触禽类及其分泌物、排泄物或者到过活禽市场，或者及人感染H7N9禽流感病例流行病学联系。2.诊断标准(1)疑似病例:符合上述临床表现，甲型流感病毒抗原阳性，或有流行病学史。(2)确诊病例:符合上述临床表现，或有流行病学接触史，并且呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性或动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高。诊 断(3)重症病例:符合下列任一条标准，即诊断为重症病例:1.X线胸片显示为多叶病变或48小时内病灶进展50%;2.呼吸困难，呼吸频率24次/分;3.严重低氧血症，吸氧流量在3
11、5升/分条件下，患者SpO292%;4.出现休克、ARDS或MODS(多器官功能障碍综合征)。易发展为重症的危险因素包括:1.年龄60岁;2.合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤，免疫抑制状态、孕妇等;3.发病后持续高热(T39)3天及3天以上;4.淋巴细胞计数持续降低;5.CRP、LDH及CK持续增高;6.胸部影像学提示肺炎。出现以上任一条情况的患者，可能进展为重症病例或出现死亡，应当高度重视。鉴别诊断应注意及季节性流感(含甲型H1N1流感)、细菌性肺炎、传染性非典型肺炎(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、腺病毒肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎等疾
12、病进行鉴别诊断。鉴别诊断主要依靠病原学检查。治 疗隔离治疗 对疑似病例和确诊病例应尽早隔离治疗。对症治疗1.吸氧，根据缺氧程度可采用鼻导管、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。2.高热者可进行物理降温，或应用解热药物。3 咳嗽咳痰严重者可给予复方甘草片、盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、可待因等止咳祛痰药物。抗病毒治疗 应尽早应用抗流感病毒药物。抗病毒药物使用原则 (1)在使用抗病毒药物之前应留取呼吸道标本。(2)抗病毒药物应尽量在发病48小时内使用。(3)对于临床认为需要使用抗病毒药物的病例，即使发病 超过48小时也应使用。重点在以下人群中使用人感染H7N9禽流感病例;甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病
13、例;甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物:A.及疑似或确诊病例有密切接触史者(包括医护人员)出现流感样症状;B.聚集性流感样病例;C.1周内接触过禽类的流感样病例;D.有慢性心肺疾病、高龄、妊娠等情况的流感样病例;E.病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的流感样病例;F.其他不明原因肺炎病例。(3)对于临床认为需要使用抗病毒药物的病例，即使发病超过48小时也应使用。具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物 A.及疑似或确诊病例有密切接触史者(包括医护人员)出现流感样症状;B.聚集性流感样病例;C.1周内接触过禽类的流感样病例;D.有慢性心肺疾
14、病、高龄、妊娠等情况的流感样病例;E.病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的流感样病例;F.其他不明原因肺炎病例。神经氨酸酶抑制剂(1)奥司他韦(Oseltamivir):成人剂量75mg每日2次，疗程57天，重症病例剂量可加倍，疗程可延长一倍以上。1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药:体重不足15Kg者，予30mg每日2次;体重1523Kg者，予45mg每日2次;体重不足2340Kg者，予60mg每日2次;体重大于40Kg者，予75mg每日2次。对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液。(2)帕拉米韦(Peramivir):重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量
15、为300600mg，静脉滴注，每日1次，15天，重症病例疗程可适当延长。目前临床应用数据有限，应严密观察不良反应。(3)扎那米韦(Zanamivir):成人及7岁以上青少年用法:每日2次，间隔12小时;每次10mg(分两次吸入)。离子通道M2阻滞剂目前监测资料显示所有H7N9禽流感病毒对金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine)耐药，不建议使用。辨证中医药论治1疫毒犯肺，肺失宣降证(疑似病例或确诊病例病情轻者)。症状:发热，咳嗽，少痰，头痛，肌肉关节疼痛。舌红苔薄，脉数滑。舌红苔薄，脉滑数。治法:清热解毒，宣肺止咳。参考处方和剂量:银翘散合白虎汤。金银花30g、连翘1
16、5g、炒杏仁15g、生石膏30g知母10g、桑叶15g、芦根30g、青蒿15g黄芩15g、生甘草6g水煎服，每日12剂，每46小时口服一次。加减:咳嗽甚者加枇杷叶、浙贝母。中成药:可选择疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊、金莲清热泡腾片等具有清热解毒，宣肺止咳功效的药物。中药注射液:痰热清注射液、喜炎平注射液、热毒宁注射液、血必净注射液、参麦注射液。中医药辨证论治2.疫毒壅肺，内闭外脱证(临床表现高热、急性呼吸窘迫综合征、感染性休克等患者)。症状:高热，咳嗽，痰少难咯，憋气，喘促，咯血，或见咯吐粉红色泡沫痰，伴四末不温，四肢厥逆，躁扰不安，甚则神昏谵语。舌暗红，脉沉细数或脉微欲绝。治法:解毒泻肺，益气
17、固脱。参考处方和剂量:宣白承气汤合参萸汤。生大黄10g、全瓜蒌30g、炒杏仁10g、炒葶苈子30g生石膏30g、生栀子10g、虎杖15g、莱菔子15g山萸肉15g、西洋参15g水煎服，每日12剂，每46小时口服或鼻饲一次。加减:高热、神志恍惚、甚至神昏谵语者，上方送服安宫牛黄丸;肢冷、汗出淋漓者加炮附子、煅龙骨、煅牡蛎;中成药:可选择参麦注射液、参附注射液、痰热清注射液、血必静注射液、喜炎平注射液、热毒宁注射液。以上中药汤剂、中成药和中药注射液不作为预防使用，应早期使用中西医结合治疗。加强支持治疗和预防并发症注意休息、多饮水、增加营养，给予易消化的饮食，维持水电解质平衡。如出现明显低钠血症，应
18、积极补充氯化钠。对于低钾血症，应给予氯化钾、门冬氨酸钾等补钾治疗。须密切观察病情，监测并预防并发症。抗菌药物应在明确继发细菌感染时或有充分证据提示继发细菌感染时使用。重症病例的治疗 重症H5N1流感患者表现为急性病容，呼吸急促（28-70次/分），呼吸窘迫。肺部查体可表现为肺部实变体征，听诊时可闻吸气相湿啰音，累及胸膜时也可闻胸膜摩擦音，个别患者胸部有压痛感。重症病例的治疗对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持，发生其它并发症的患者应积极采取相应治疗。（一）氧疗。患者病情出现下列情况之一，应进行氧疗：1.Sp0224bpm），呼吸困难或窘迫。（二）呼吸功能支持。.机械通气：患者经氧疗（
19、双腔鼻管或面罩吸氧，氧流量5升/分钟2小时，仍=92%，或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时，应进行机械通气治疗。重症患者病情进展迅速，可较快发展为ARDS。在需要机械通气的重症病例，可参照ARDS机械通气的原则进行治疗。ARDS治疗中可发生纵隔气肿、呼吸机相关肺炎等并发症，应当引起注意。重症病例的治疗（1）无创正压通气：出现呼吸窘迫和（或）低氧血症、氧疗效果不佳的患者，可早期尝试使用无创通气，推荐使用口鼻面罩。如果重症病例经无创通气治疗效果欠佳，需及早考虑实施有创通气。（2）有创正压通气：给予患者规范无创通气治疗2小时后，出现下列情况之一，应及时改行有创正压通气：氧合指数0I）仍小于150；呼吸
20、困难或窘迫改善不明显；影像学检查显示，病变进展迅速。建议对接受有创机械（通气患者都应进行充分的镇痛、镇静治疗，要时考虑应用肌松剂。鉴于部分患者较易发生气压伤应当采用ARDS保护性通气策略。重症病例的治疗 肺保护性通气策略：肺复张：注意气压伤及对循环的影响。俯卧位通气：注意通气管道的管理及安全以及体位对循环的影响；高频振荡通气：对已发生气压伤患者可考虑使用高频振荡通气；体外膜氧合（ECMO）。应用ECMO指征为：经过积极的机械通气治疗，包括采用挽救性治疗措施后，仍未能达到满意的氧合；在PEEP15-20cmH20条件下0I80mmHg和/或pH=7.20（呼吸性酸中毒引起），持续6小时以上。一例
21、患者的救治 主诉：发热6天，呼吸困难2天加重1天 35岁，女性，家庭主妇 2013年3 3月月1313日日出现发热，T高达40 偶有咳嗽，干咳，伴咽痛、肌肉酸痛 3月15日当地医院“阿奇霉素”等治疗 3月18日无缓解，伴胸闷、呼吸困难再次到当地医院就诊353月18日胸片363月18日化验检查 血常规：白细胞 1.2*109/L，淋巴细胞 4%肝功能：ALT 115 IU/L AST 102 IU/L CK-MB：110 ng/ml 肌酸激酶：5400IU/L 肾功能：正常 乙肝病毒检测：小三阳37既往史 抑郁症病史两年，口服氯氮平 肥胖(165cm 90kg165cm 90kg，体重指数：，体
22、重指数：3333)家禽等接触史：发病前4天曾到 菜场购买活鸡38l“头孢”抗感染、普通氧疗和无创通气l 胸闷、呼吸困难加重，SpO2监测显示其降低至80%，3月19日改为有创机械通气l 吸出大量淡血性稀薄痰液l 呼吸机条件：FiO2 80%，PEEP12cmH2O，SpO2 88%-91%，Vt450ml，Pplat 32cmH2Ol 于3月20日转入我科3月18日-19日主要治疗39入院查体l 镇静 l HR85次/分 Bp 135/78mmHg SpO2 90%l 呼吸音增粗，左下肺闻及少量湿罗音l 心脏、腹部查体(-)40l 动脉血气：PH 7.421、PCO2 31.3、PO2 69
23、FiO2 100、HCO3-20.5、Lac 1.3 l 心脏指标：TNI 0.034ng/ml、CK-MB 41ng/ml NT-BNP 229ng/ml；l 生化：ALT 68iu/l、AST 163iu/l、CK 4250iu/l CRP 220ng/ml3月20日化验检查41病史特点病史特点l中年女性l高热、轻咳、干咳、咽痛、肌肉酸痛l白细胞减低，淋巴细胞减低l轻度肝功能异常l肌酸激酶升高l发病后快速进展为严重呼吸衰竭(5天出现呼吸衰竭)l冬春交替时节42入院诊断入院诊断 重症肺炎 急性呼吸窘迫综合征 病毒性心肌炎 急性肝功能损伤 抑郁症43胸 片3月18日3月20日44病情分析 炎致
24、病菌：病毒？咽拭子采样 血液检查 非典型病原体？血清抗体检测？痰涂片和痰培养 呼吸衰竭：重度ARDS柏林标准肺ARDS轻度中度重度重度起病时间一周之内急性起病的已知损伤或者新发的呼吸系统症状低氧血症P/F：201-300 并且 PEEP5P/F：200 并且 PEEP5P/F：100 并且并且PEEP10肺水肿来源不能被心功能不全或液体过负荷解释的呼吸衰竭*X线胸片双侧浸润影*双侧浸润影*至少累积至少累积3个象限的个象限的浸润影浸润影*45治 疗 院内感染监测和防控院内感染监测和防控 抗感染：抗感染：抗病毒+哌拉西林/他唑巴坦 抗氧化剂：抗氧化剂：N-乙酰半胱氨酸、维生素C 加强痰液引流：加强
25、痰液引流：物理治疗、化痰 免疫增强：免疫增强：胸腺肽+丙种球蛋白 器官功能支持：器官功能支持：维持组织灌注、保肝、维护肠道功能 其他：其他：白蛋白、维持内环境稳定46容量控制通气l呼吸力学监测Vt320FiO210015PEEP91C 22Ppalt30 R13.3SpO247 Sp02 95%-98%，HFOV条件下降 无发热 稀血痰减少，白色粘痰 感染性休克好转 转氨酶下降 肌酸激酶下降 3月22日下午停HFOV，改为常频通气 3月24日痰涂片G-杆菌3月21日-24日病情变化483月23日胸部CT49l 体温39度l 痰液淡黄色粘痰l 继发感染：肺部？血流？l 拔除深静脉导管，血培养+痰
26、培养、痰涂片l 停哌拉西林/他唑巴坦改为亚胺培南/西司他丁+头孢哌酮/舒巴坦+万古霉素l 3月25日咽拭子检测回报流感病毒阳性3月25日病情变化50l26日痰培养回报：鲍氏不动杆菌(MDR)l27日卫生部专家组会诊：停用亚胺培南/西司他丁和万古霉素头孢哌酮/舒巴坦+替加环素+达托霉素+卡泊芬净l继续抗病毒治疗l氧合下降，ECMO+HFOV治疗51有疫情地区人感染H7N9禽流感早检早治流程（一）对于发热病例，应当进行血常规检查，必要时行胸部线平片和（或）肺部CT平扫检查。（二）对于血常规检查白细胞不高或者降低的病例，应当行甲型流感或H7N9禽流感病原学检测。1.具各PCR检测条件的，应行H7N9或H7核酸检测。不具各PCR检测条件的，可先行甲型流感病毒抗原检测 3.甲型流感或H7N9禽流感病原学检测阳性，抗病毒治疗；病原学检测虽为阴性，但临床高度怀疑的病例，仍应当行抗病毒治疗。早检早治流程预 后 预后较差，病死率为50%以上 影响预后的因素 感染的病毒亚型 患者年龄、体质，是否有基础性疾病，治疗是否及时，并发症等有关。谢谢 谢谢！2017.1
