1、再生障碍性贫血属于骨髓造血功能衰竭性疾病，表现为再生障碍性贫血属于骨髓造血功能衰竭性疾病，表现为外周血至少两系低下外周血至少两系低下临床上对该疾病明确诊断较为困难，属于排他性诊断疾临床上对该疾病明确诊断较为困难，属于排他性诊断疾病，及时的诊断治疗直接关系疾病的预后病，及时的诊断治疗直接关系疾病的预后53th ASH53th ASH年会主要对年会主要对（1 1）AAAA的诊断，的诊断，（2 2）鉴别诊断，鉴别诊断，（3 3）克隆性演变，克隆性演变，（4 4）儿童难治性贫血儿童难治性贫血进行了阐述，并对取得的相关进展进进行了阐述，并对取得的相关进展进行数据更新行数据更新uAAAA为免疫介导骨髓衰竭
2、为免疫介导骨髓衰竭 由多种原因引起：化学、物理、生物、遗传或不明因素 以骨髓造血功能衰竭，全血细胞减少为特征 主要临床表现：贫血、出血和感染 部分可最终演变成MDS、PNH或AML等克隆性疾病u原发性原发性AAAA占占70%80%70%80%u中国中国2121省省 SAA/AA 0.14/0.6(10SAA/AA 0.14/0.6(10万万)u目前普遍认为目前普遍认为AAAA是由于是由于T T淋巴细胞异常淋巴细胞异常导致自身造血干细导致自身造血干细胞和祖细胞的过度凋亡，是一组胞和祖细胞的过度凋亡，是一组自身免疫性骨髓衰竭疾病自身免疫性骨髓衰竭疾病情况情况骨髓表现骨髓表现备诊检查备诊检查特发性再
3、生障碍性贫血特发性再生障碍性贫血增生低下增生低下除外诊断除外诊断遗传相关的骨髓衰竭综合征遗传相关的骨髓衰竭综合征增生低下增生低下突变分析，功能测试突变分析，功能测试药物毒物相关药物毒物相关增生低下增生低下仔细询问病史仔细询问病史妊娠相关妊娠相关增生低下增生低下-hCG病毒相关（病毒相关（CMV、EBV、HIV、HHV-6、HAV、HBV、HCV等）等）增生低下（或不定）增生低下（或不定）血清学、病毒血清学、病毒DNA PCR测定、特异抗体测定、测定、特异抗体测定、四聚物分析四聚物分析PNH不定不定外周血免疫表型分型检测外周血免疫表型分型检测PIG锚定分子、锚定分子、Ham/蔗蔗糖溶血试验糖溶血
4、试验MDS增生过度活跃或低下增生过度活跃或低下表现会有所不同，但应该具备：骨髓常规形态学表现会有所不同，但应该具备：骨髓常规形态学、骨髓活检、免疫组化、免疫表型分型、骨髓活检、免疫组化、免疫表型分型、FISH在在内的细胞遗传学、分子学分析内的细胞遗传学、分子学分析AML增生低下（极少表现低下）增生低下（极少表现低下）ALL增生过度活跃增生过度活跃HL被浸润或增生低下被浸润或增生低下实体瘤实体瘤被浸润被浸润骨髓纤维化骨髓纤维化网状纤维化网状纤维化结缔组织病结缔组织病增生低下，吞噬现象增生低下，吞噬现象骨硬化症骨硬化症骨横梁增加骨横梁增加骨髓活检骨髓活检存储异常存储异常增生过度活跃，浸润增生过度活
5、跃，浸润骨髓活检骨髓活检神经性厌食神经性厌食增生低下，脂肪坏死增生低下，脂肪坏死仔细询问病史、体检、精神病学评估仔细询问病史、体检、精神病学评估获得性营养障碍获得性营养障碍增生过度活跃增生过度活跃VitB12/叶酸水平、代谢途径分析叶酸水平、代谢途径分析u全血细胞计数和网织红细胞计数全血细胞计数和网织红细胞计数u 外周血涂片检查外周血涂片检查u 儿童儿童HbFHbF含量测定，且应在输血前检测含量测定，且应在输血前检测u 骨髓涂片和活检，包括细胞遗传学检查骨髓涂片和活检，包括细胞遗传学检查u 5050岁以下患者，外周血细胞遗传学检查排除范可尼贫血岁以下患者，外周血细胞遗传学检查排除范可尼贫血u
6、酸溶血试验和或流式细胞术检测酸溶血试验和或流式细胞术检测PIGPIG锚定蛋白（锚定蛋白（CD55CD55，CD59CD59）u 如果酸溶血试验阳性或如果酸溶血试验阳性或PIGPIG锚定蛋白缺乏，则检测尿含铁血黄素锚定蛋白缺乏，则检测尿含铁血黄素u VitB12VitB12和叶酸和叶酸u 肝功能检查肝功能检查u 病毒学检测：肝炎病毒病毒学检测：肝炎病毒A A、B B、C C，EBEB病毒和病毒和CMVCMV等等u ANAANA和抗和抗dsDNAdsDNAu 胸片胸片u 腹部超声腹部超声四、国际四、国际AAAA诊断建议检查项目诊断建议检查项目分类分类标准标准重型重型骨髓有核细胞比例骨髓有核细胞比例
7、25（或（或50，如果造血细胞比例，如果造血细胞比例30）同时满足下来两条：同时满足下来两条：外周血中性粒细胞外周血中性粒细胞0.5G/L 外周血血小板小于外周血血小板小于20G/L 外周血网织红细胞计数外周血网织红细胞计数20G/L极重型极重型同上，但外周血中性粒细胞同上，但外周血中性粒细胞0.2G/L非重型非重型骨髓增生低下但外周血指标达不到重型再障标准骨髓增生低下但外周血指标达不到重型再障标准支持治疗：支持治疗：持续监测感染、出血事件发生，提前预防治疗相关的毒性，提供医疗信息和心理支持祛铁治疗：祛铁治疗：铁过载相关的肝脏、心脏功能障碍在骨髓衰竭性疾病中具有重要意义，直接影响患者长期生存研
8、究每日口服祛铁剂地拉罗司治疗再障铁过载患者，治疗过程患者耐受性好，能较好降低血清铁蛋白及转氨酶，且可用于长期应用肾毒性免疫抑制剂导致的肾功能不全患者，无论是祛铁胺或地拉罗司有报道可令患者血液学改善支持治疗：支持治疗：持续监测感染、出血事件发生，提前预防治疗相关的毒性，提供医疗信息和心理支持祛铁治疗：祛铁治疗：铁过载相关的肝脏、心脏功能障碍在骨髓衰竭性疾病中具有重要意义，直接影响患者长期生存研究每日口服祛铁剂地拉罗司治疗再障铁过载患者，治疗过程患者耐受性好，能较好降低血清铁蛋白及转氨酶，且可用于长期应用肾毒性免疫抑制剂导致的肾功能不全患者，无论是祛铁胺或地拉罗司有报道可令患者血液学改善亲缘间配型
9、骨髓移植：亲缘间配型骨髓移植：骨髓移植是目前唯一能治愈本疾病的手段，在重型再障或极重型再障并有合适配型的患者中被推荐为一线方案。方案推荐年龄上限为40岁，但随着减剂量预处理方案的推广，年龄范围被适度延伸1991-1996年期间的移植总存活率为73%，1996-2002年间为80%，儿童达到91%移植预处理仍以环磷酰胺为主，加入辐照与生存率负相关免疫抑制治疗：免疫抑制治疗：对于无合适供者或超龄患者，仍考虑免疫抑制治疗（IST），总反应率在5080%IST补充药物，包括达那唑、骁悉、西罗莫司、定向造血刺激因子并不能有效提高疾病有效率或降低复发率，仅有个别文献经验报道加用达那唑或刺激因子，上述药物目
10、前不被首选应用“他克莫司”替代“环孢素”无确切证据CTX或阿伦珠单抗加/不加CsA是另一值得选择的免疫抑制治疗方案诊断至治疗的时间、性别、中性粒绝对值、网织红细胞、淋巴细胞可能与患者IST治疗反应有关，端粒长度目前无确切相关性依据对于IST耐受或治疗后复发的患者，可考虑再予ATG为基础的IST方案，反应率在1165%，亦可考虑使用利妥昔单抗或CTX免疫抑制剂免疫抑制剂研究设计研究设计治疗试验组治疗试验组对照组对照组证据级别证据级别ATG+CsA+西罗莫司随机对照3542例给接受ATG/CsA1BATG+CsA+骁悉期104历史对照ATG/CsA1CATG+CsA-CSF系统综述Meta分析22
11、2203例接受ATG/CsA1A他克莫司期813例历史对照ATG/CsA2C达那唑期6无对照组2C大剂量CTX1.随机对照2.病例观察1.15例接受CsA2.441.16例接受ATG/CsA2.无对照组1.1C2.1CATG+CsA系统综述Meta分析139（包括极重型）120（包括极重型）接受ATG单独治疗1A无关供者移植：无关供者移植：亲缘间移植或IST治疗再障已有较好有效性，使得无关供者移植等方案使用成为备用方案接受无关供者移植的患者一般存在多种方案治疗无效、多次发热感染或过度输血，欧洲移植数据提示1997-02年有效率达65%，较1991-96年的38%提高显著，并认为移植的时间是影响
12、疗效唯一的直接相关因素，有效率在3585%一些研究认为，HLA配合程度与移植效果并不显著相关，而与移植前因素关系密切，包括铁负荷不完全反应、复发及进展为不完全反应、复发及进展为MDS/白血病是主要白血病是主要AA的长的长期事件期事件无关供者移植及其他免疫抑制剂的应用是是难治复发患无关供者移植及其他免疫抑制剂的应用是是难治复发患者的可选手段，需要长期随访并监视其他疾病的发生及者的可选手段，需要长期随访并监视其他疾病的发生及治疗相关副作用治疗相关副作用目前常见的克隆性演变包括目前常见的克隆性演变包括MDS及及PNH研究表明，研究表明，AA疾病进展到一定程度，造血细胞若不出现疾病进展到一定程度，造血
13、细胞若不出现恶性克隆恶性克隆，当存在，当存在寡克隆寡克隆，表明疾病最初就应当存在着，表明疾病最初就应当存在着存在克隆性染色体异常缺陷细胞，但一般这些克隆为一存在克隆性染色体异常缺陷细胞，但一般这些克隆为一过性，经过性，经IST治疗后可自行消失治疗后可自行消失MDS与存在克隆演变的与存在克隆演变的AA确实存在端粒长度缩短确实存在端粒长度缩短通过细胞遗传学变异，同样可以触发免疫逃逸过程，长通过细胞遗传学变异，同样可以触发免疫逃逸过程，长期应该免疫抑制治疗，大大增加了畸变细胞系的克隆性期应该免疫抑制治疗，大大增加了畸变细胞系的克隆性增殖增殖AAAA须至少两系减低、骨髓增生低下，可出现大红细须至少两系
14、减低、骨髓增生低下，可出现大红细胞症，但胞症，但无髓系和巨核系病态造血无髓系和巨核系病态造血出现出现MDSMDS典型的核型异常，对于诊断典型的核型异常，对于诊断MDSMDS具有重具有重要意要意通常传统通常传统细胞分裂中期遗传学检测细胞分裂中期遗传学检测因可评估的细胞因可评估的细胞较少而对较少而对低增生性低增生性MDSMDS的诊断无太大意义的诊断无太大意义遗传学异常仅见于部分中期细胞的低增生性遗传学异常仅见于部分中期细胞的低增生性MDSMDS基本可等同于再障，且这些异常会在基本可等同于再障，且这些异常会在治疗后消失治疗后消失单核苷酸多态性检测单核苷酸多态性检测（SNPSNP）能检测分裂间期的细）
15、能检测分裂间期的细胞学染色体异常，且能检测微小损害，包括少量缺胞学染色体异常，且能检测微小损害，包括少量缺失、插入及杂合子丢失，对于鉴别低增生性失、插入及杂合子丢失，对于鉴别低增生性MDSMDS与与AAAA具有重要意义具有重要意义P53P53、HgbFHgbF和和端粒长短端粒长短同样被用于鉴别低增生性同样被用于鉴别低增生性MDSMDS和特发性再障和特发性再障MDS可见于AA前期或后期，主要是骨髓低增生性疾病本身可提供的细胞数过少，增加鉴别诊断的难度更多是后期发展为MDS，511年发生率约1.757%大多表现为7号染色体异常，8号染色体三体、13号缺失、13q-及Y-极少见而当传统分裂中期细胞遗
16、传学检测正常时，SNP技术已能检测出患者存在的7号染色体异常，7号染色体异常提示预后较差再障患者向MDS演变缺乏特异性生物学标记，但可以估计的是对免疫抑制剂效果较好的AA向MDS转化的风险较小，转为MDS患者（存在7号染色体）对去甲基化治疗反应性较好流式细胞仪能在AA发病时排除PNH，但在病程中，2.119%的AA患者在211年随访期内可发展为PNH与原发PNH相比，AA继发的PNH，其克隆量相对稳定，机制尚未明大多数AA患者接受IST，但并不是所有都发展为PNH，而部分轻度AA未经IST却可出现典型的PNH临床表现研究认为，出现PNH表现可以是疾病IST有效性的表现AA继发的PNH的治疗方案
17、尚未完全建立，ATG对于PNH真性溶血无作用，但对与同时表现出AA和PNH症状的患者，CsA治疗有效患者可对依库珠单抗（C5单抗）有较好的反应性，尽管对粒细胞和血小板无改善作用RCC是儿童和青少年MDS中最常见的一个类型，接近占到50%RCC的特点：3/4患者PLT150G/L1/2中性粒细胞绝对值1.0G/L，1/40.5G/L1/2Hb100g/L，平均红细胞体积及HbF升高7号单体可见于约30%的儿童MDS患者，8号三体及21号三体是第二常见数目异常儿童骨髓衰竭通过IST能得到较好的疗效，而儿童难治性血细胞减少症（RCC）归属与MDS范畴，移植术唯一治愈手段全血细胞减少同时伴骨髓中度或重
18、度增生低下，同样可以是继发白血病的预兆，约2%ALL儿童患者发病前存在一过性的全血细胞减少EWOG-MDS 98EWOG-MDS 98表明表明RCC中61%正常核型，19%存在7号单体，12%存在其他畸变5q-是成人RA中最常见异常，但在儿童中罕见存在7号单体的RCC患者进展为高危MDS的中位时间为1.9年，80%的人群会在6年中疾病进展RCC SAA红细胞片状分布 左移有丝分裂增加 缺无或少于10个成熟红细小簇粒细胞显著减少 缺无或显著减少罕见成熟小簇巨核细胞显著减少 病态改变 小巨核细胞缺无或罕有无病态巨核细胞淋巴细胞增加或减少 增加或减少 CD34+细胞 无增加 无增加 范科尼贫血 多在诊断为AA后才被怀疑，且多发生于儿童或青春期 须进行染色体断裂试验 G2周期停滞试验 western-blot或突变分析 获得染色体片段3q26是提示向白血病转化的 危险因素先天性角化不良：表现为甲营养不良、粘膜白斑、异常皮肤色素沉着 510%的患者可表现为端粒末端转移酶核心部件杂合突变，可进行端粒酶长度测定进行排查 SBDS 突变杂合现象在舒-戴二氏综合征的鉴别中的意义仍需进一步明确，存在等臂染色体7q或20q-提示较好的疾病临床稳定性近端桡-尺骨融合伴全血细胞减少症：患者进行配型移植，则需对患者亲缘供者进行骨髓检测、细胞遗传学检查，并可考虑测定端粒酶长度
