1、药物效应动力学Pharmacodynamics朱亮上海交通大学医学院药物的药效学特征选择性两重性剂量/浓度-效应关系药物-药靶作用、受体理论选择性选择性（selectivity）：药物对不同组织器官（作用对象）效应的差异性原因 The tissue-specific expression of the receptor/target(s)Receptor/target specificity Drug access to target tissues and drug concentration in different tissues 意义 Usually,more selective,le
2、ss side effects Broad specificity/selectivity might enhance the clinical utility of a drug,but also contribute to a spectrum of adverse side effects due to off-target interactions药物作用和药理学效应药物作用:对机体细胞的初始作用 是动因 对应“特异性,specificity”特异性由“药物化学结构药靶”决定药理效应：作用的结果，引起的机体反应 兴奋(Excitation)：功能增强 抑制(Inhibition)：功能
3、降低 对应“选择性,selectivity”一般“特异性”是“选择性”的必要但非充分条件血管收缩心率加快 血压升高去甲肾上腺素-RACh MRl Glands l Eyel Smooth muscle l Heart l Blood vessel l CNS阿托品选择性和特异性并不一定平行两重性治疗作用和不良反应(Therapeutic Effects and Adverse Reactions)治疗作用（therapeutic effect)对因治疗 对症治疗 补充（替代）疗法不良反应（adverse drug reaction,ADR）副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 继发反应 变态反
4、应 特异质反应 依赖性A型，剂量相关B型 副反应 (Side reaction)治疗剂量出现的与用药目的无关的作用原因：药物作用的选择性低是药物的固有作用多数较轻微且可预料 口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药毒性反应 (Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸l 急性毒性(Acute toxicity)，LD50l 慢性毒性(Chronic toxicity)l 致畸胎(Teratogenesis)l 致癌(Carcinogenesis)l 致突变(
5、Mutagenesis)l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、次晨头晕、困倦困倦l 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺肾上腺皮质功能低下，持续数月皮质功能低下，持续数月 后遗效应后遗效应（After effect）停药后残留药物引起的生物效应停药后残留药物引起的生物效应停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重 也称反跳也称反跳(Rebound reaction)长期服用可乐定停药次日血长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高压即急剧升高继发反应（继发反应（secondary rection）继发于药物治疗之后的不良反应继发于药物治
6、疗之后的不良反应 广谱抗菌药致二重感染广谱抗菌药致二重感染 心脏复律后心栓脱落心脏复律后心栓脱落 镇痛后依赖性产生镇痛后依赖性产生 变态反应变态反应（Allergic rection）机理机理 D +P DP （半抗原）（半抗原）（全抗原）（全抗原）仅见于少数病人仅见于少数病人，很小量即可引起。很小量即可引起。与药物药理效应无关与药物药理效应无关反应程度相差很大反应程度相差很大与剂量无与剂量无明显关系明显关系特异质反应特异质反应 （idiosyncrasy）a qualitatively abnormal reaction that occurs in only a few exposed i
7、ndividuals a non-immunological hypersensitivity to a substance特异质病人对某种药物反应异常增高特异质病人对某种药物反应异常增高药物的药理作用在特异质病人身上的延伸、与剂量相关药物的药理作用在特异质病人身上的延伸、与剂量相关药理性拮抗有效药理性拮抗有效例如例如磺胺磺胺致致遗传性遗传性 G6PD缺乏者溶血缺乏者溶血、肼苯哒嗪致乙酰化、肼苯哒嗪致乙酰化酶缺乏者狼疮样反应、酶缺乏者狼疮样反应、RyaR突变致琥珀胆碱吸入性麻醉药突变致琥珀胆碱吸入性麻醉药镇静药用药者恶性高热镇静药用药者恶性高热idio-独有的独有的 特异的特异的sync-同时
8、发生同时发生 共同共同krasis mixture依赖性依赖性/成瘾性成瘾性（dependence/addiction）用药后机体产生的强迫性渴望连续定期使用用药后机体产生的强迫性渴望连续定期使用该药的行为反应，该药的行为反应，目的是感受药物的精神效应或避免由于停药目的是感受药物的精神效应或避免由于停药所致的身体不适所致的身体不适生理（躯体）性依赖生理（躯体）性依赖心理（精神）性依赖心理（精神）性依赖If something is not a poison,it is not a drugThe dose makes the poisonDella(2015).On the role of c
9、oncentration-effect relationships in safety pharmacology:only the dose makes a drug not to be poison!Br J Clin Pharmacol药物即毒物，利弊并存药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用，必须权衡，正确应用药物的量效关系 Dose-effect Relationship量效曲线量效曲线（Dose response curve）相关概念最大效应 Emax(效能 efficacy)剂量相关最小有效量（阈剂量）半最大效应浓度/剂量（EC50/ED50）效价强度(potency)the c
10、oncentration at which the drug elicits 50%of its maximal response极量最小中毒量最小致死量Potency:a measure of the amount of drug necessary to produce an effect of a given magnitude.The concentration of drug producing an effect that is 50 percent of the maximum is used to determine potency and is commonly design
11、ated as the EC50Efficacy:Emax,the ability of a drug to elicit a response23半数中毒量（半数中毒量（TD50或或TC50）使使50%受试者出现受试者出现毒性反应毒性反应时的药物时的药物剂量剂量半数致死量（半数致死量（LD50或或LC50）使使50%受试者死亡的药物受试者死亡的药物剂量剂量Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic10 0
12、00Mouse 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900Rat 氯化钠 750Rat 阿托品 500 Highly toxic 250Rat 胺甲萘(杀虫药)50 Extremely toxic 13Rat 对硫磷 三氧化二砷 5 Supertoxic 3Rat 华法林 0.4Duck 黄曲霉素B1治疗指数(Therapeutic Index)LD50/ED50安全范围LD5/ED95或LD1/ED99表示药物安全性效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数Therapeutic window,is the range of steady-state concentrations
13、of drug that provides therapeutic efficacy with minimal toxicityFor drugs that have a small therapeutic window,plasma drug levels must be monitored.药物作用机制药物作用机制 Mechanism of Drug Action药物大多通过药物大多通过“模拟模拟”或或“拮抗拮抗”机体重要生理或病理生理环节发挥作用机体重要生理或病理生理环节发挥作用Dopanorepinephrineepinephrinepropranolol1.1.非特异改变理化条件非特
14、异改变理化条件 2.2.影响细胞物质代谢影响细胞物质代谢 3.3.影响生理物质转运、递质释放、激素分泌影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 4.4.改变酶的活性改变酶的活性 5.5.影响细胞膜离子通透影响细胞膜离子通透 6.6.影响核酸代谢影响核酸代谢 7.7.影响免疫功能影响免疫功能 8.8.改变遗传物质改变遗传物质 9.9.作用于受体作用于受体药物发挥作用的方式（作用机制）药物发挥作用的方式（作用机制）非特异性药物作用机制非特异性药物作用机制:与药物的理化性质有关与药物的理化性质有关.渗透压作用渗透压作用:如甘露醇的脱水作用如甘露醇的脱水作用.脂溶作用脂溶作用:如全身麻醉药对中枢神经系统的
15、麻醉作用如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用.影响影响pH:pH:如抗酸药中和胃酸如抗酸药中和胃酸.络合作用络合作用:如二巯基丙醇络合汞如二巯基丙醇络合汞,砷等重金属离子而解毒砷等重金属离子而解毒.药物作用靶点药物作用靶点A druggable target is a protein,peptide or nucleic acid with activity that can be modulated by a drug,which can consist of a small molecular weight chemical compound(SMOL)or a biologic(BIOL
16、),such as an antibody or a recombinant protein In 2006,a consensus number of 324 drug targets had been proposed分类分类 受体受体 酶酶 离子通道离子通道 转运体转运体 核酸核酸H+-K+ATP酶抑制剂酶抑制剂作用模式作用模式血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物局部麻醉药局部麻醉药抗癫痫药抗癫痫药I 类抗心律失常药类抗心律失常药作用于钾通道的药物作用于钾通道的药物 钾通道阻断药钾通道阻断药 无机离子无机离子 Cs+Ba2+；小分子化合物；小分
17、子化合物 TEA、4-AP 生物毒素生物毒素 某些蝎毒、蜂毒、蛇毒某些蝎毒、蜂毒、蛇毒 临床药物临床药物 磺酰脲类、磺酰脲类、III类抗心律失常药类抗心律失常药 钾通道开放药钾通道开放药 目前主要为作用于目前主要为作用于KATP者：尼克地尓（者：尼克地尓（nicorandil）、）、吡那地尔（吡那地尔（pinacidil）药理作用：细胞膜超极化药理作用：细胞膜超极化 主要用于心血管疾病：高血压、心衰、心肌缺血主要用于心血管疾病：高血压、心衰、心肌缺血分类分类别名别名作用部位作用部位机制机制临床应用临床应用碳酸酐碳酸酐酶抑制酶抑制药药近曲小管近曲小管抑制碳酸酐酶抑制碳酸酐酶与高效利尿药合用治疗利
18、尿与高效利尿药合用治疗利尿药抵抗的病人，青光眼、高药抵抗的病人，青光眼、高山病、代谢性碱中毒山病、代谢性碱中毒渗透性渗透性脱水药脱水药髓袢等髓袢等增高尿液渗透压增高尿液渗透压急性肾衰脑水肿急性肾衰脑水肿袢袢高效高效髓袢升支髓袢升支粗段粗段抑制抑制Na+-K+-2Cl-同向转运同向转运严重水肿、急性肾衰、高钙严重水肿、急性肾衰、高钙血症、排毒血症、排毒噻嗪类噻嗪类中效中效远曲小管远曲小管抑制抑制Na+-Cl-同向同向转运转运水肿、高血压、高尿钙症、水肿、高血压、高尿钙症、尿崩症尿崩症保钾保钾低效低效集合管、集合管、末端远曲末端远曲小管小管抗醛固酮（螺内酯）抗醛固酮（螺内酯）抑制抑制Na+通道（氨
19、通道（氨苯喋啶）苯喋啶）伴有醛固酮升高的水肿、失伴有醛固酮升高的水肿、失钾、失镁钾、失镁作用于离子转运体的药物作用于离子转运体的药物作用于神经递质转运体的药物作用于神经递质转运体的药物药物与受体药物与受体 Interaction of Drug and Receptorl广义：广义：受体受体receptorreceptorModel of Substrate-Enzyme BindingDrug binding to receptor内源性配体信息放大系统生理、药理学反应受体的特性l 功能蛋白,细胞膜或细胞内 l 可识别微量化学物质 l 介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（
20、ionic bonds）(2)氢键（hydrogen bonds）(3)范德瓦尔斯力（Van der Waals forces）(4)共价键（covalent bonds）Receptor 药物高敏感性高敏感性（Sensitivity）：受体含量极微：受体含量极微(10fmol/1mg组织组织)高特异性高特异性（Specificity）：）：高亲和力高亲和力(Affinity)：0.001-1nM配体即可引起效应配体即可引起效应 可饱和性可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关与受体数量有限有关 可逆性可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换：结合后可解离；可置换多样性多
21、样性(multiple-variation)竞争性竞争性(competition)受体的特征受体的特征三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系：受体结合量与效应的关系：D+R DR E=受体总量受体总量RT=R+DR，故故：DR DRKD(解离常数解离常数)=反应平衡时：反应平衡时：受体相对结合量（受体相对结合量（DR/RT）决）决定效应的相对强弱（定效应的相对强弱（E/Emax）DRRTDKDD E DR D Emax RT KD+D=E DR D Emax RT KD+D=KD值为值为EC50时的药物浓度值时的药物浓度值D=0 效应为效应为 0 D KD D
22、R/RT=100%,达最大效应达最大效应 DR/RT=50%即即 EC50时，时，KD=D 与受体结合的能力与受体结合的能力 作用强度作用强度 KD反映亲和力大小反映亲和力大小 KD与亲和力成反比与亲和力成反比 pD2(=-logKD)与亲和力成正比与亲和力成正比亲和力亲和力(Affinity)DRRT E Emax=100%0内在活性内在活性(Intrinsic activity,)激活受体的能力激活受体的能力 效能效能 分类分类亲和力亲和力内在活性内在活性()激动剂（激动剂（agonistagonist）Y Y+完全激动剂（完全激动剂（fullfull）Y Y=1=1 部分激动剂（部分激动
23、剂（partilpartil）Y Y0011拮抗剂（拮抗剂（antagonistantagonist）Y Y=0=0反向激动剂（反向激动剂（inverse inverse）Y Y-作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类An inverse agonist is an agent that binds to the same receptor as an endogenous agonist but induces a pharmacological response opposite to that agonist.Nelson(2007).Phenotypic pharmacology:t
24、he influence of cellular environment on G protein-coupled receptor antagonist and inverse agonist pharmacology.Biochem Pharmacol患者，男，患者，男，20岁，岁，xx年年xx月月xx日日xx时在时在YY会所昏迷，送急诊抢救。入院时会所昏迷，送急诊抢救。入院时意识丧失，口唇发绀，体格检查显示四肢外周静脉遍布注射针眼，呼吸每分意识丧失，口唇发绀，体格检查显示四肢外周静脉遍布注射针眼，呼吸每分钟钟6-7次，脉搏次，脉搏52次次/min，血压，血压55/25mmHg，瞳孔呈针尖
25、样大小，心肺听，瞳孔呈针尖样大小，心肺听诊未发现异常，生理反射存在，病理反射未引出，血常规、血糖、电解质检诊未发现异常，生理反射存在，病理反射未引出，血常规、血糖、电解质检查及心电图未发现异常，初步诊断为急性阿片类药物中毒，经某特异性拮抗查及心电图未发现异常，初步诊断为急性阿片类药物中毒，经某特异性拮抗剂并对症和支持治疗，患者苏醒并逐渐恢复。剂并对症和支持治疗，患者苏醒并逐渐恢复。问题：问题：药物有哪些不良反应类型，各有何特点？药物有哪些不良反应类型，各有何特点？本例属于何种不良反应？本例属于何种不良反应？作用于受体的药物如何分类，各有何特点？作用于受体的药物如何分类，各有何特点？本例中本例中
26、“特异性特异性”抢救药物最有可能是什么？其作用机制为何？抢救药物最有可能是什么？其作用机制为何？翻转式翻转式miniPBL试题试题Regulation of the activity of a receptor with conformation-selective drugs竞争性和非竞争性拮抗竞争性和非竞争性拮抗 降低其亲和力，而不改变内在降低其亲和力，而不改变内在活性活性 增加激动药剂量后量效曲线平增加激动药剂量后量效曲线平行右移行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合剂量比剂量比(Do
27、se ratio)增加后的激动药剂量增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量原激动药剂量（D）剂量比为剂量比为2时时（D/D=2）竞争性拮抗药竞争性拮抗药浓度的负对数浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter,pA2,)p for logarithm,like pH;A for antagonist激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）非竞争
28、性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时剂量也不能恢复到无拮抗药时的的Emax激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药最大效应（最大效应（%）机制：l 拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体 l 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响脱敏(desensitization)长期用激动
29、药后反应性下降受体的调节 维持机体内环境稳定非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移增敏增敏（hypersensitization）长期用拮抗药后反应性增强长期用拮抗药后反应性增强AcceptorMany drugs also interact with acceptors(e.g.,serum albumin)within the body.Acceptors are entities that do not directly cause any
30、change in biochemical or physiological response.However,interactions of drugs with acceptors such as serum albumin can alter the pharmacokinetics of a drugs actions.受体类型受体类型Ligand gated ion channels(ionotropic)G-protein-coupled receptors(metabotropic)Receptors with tyrosine kinase activityIntracellu
31、lar receptors1.门控离子通道型受体（离子通道型受门控离子通道型受体（离子通道型受体，体，Ligand-Gated Channels）配体配体：N-ACh、GABA、兴奋性氨基、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）5个亚单位组个亚单位组成成反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜 受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化或超极化膜去极化或超极化2.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与Receptors make up the largest
32、group of drug targets with 193 proteins accounting for 44%of human drug targets.G-protein-coupled receptors(GPCRs)have been commonly targeted by antihypertensive and antiallergy drugs,and represent about 36%of drug targets.The 2012 Nobel Prize Laureates for ChemistryRobert LefkowitzProfessor of Howa
33、rd Hughes Medical Institute and Duke UniversityBrian KobikaProfessor of Stanford University School of Medicine=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区GPCR classificationG-蛋白蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由细胞膜内侧，由、亚单位亚单位组成组成 l Gs：激活：激活AC cAMP l Gi：抑制抑制AC cAMP G 蛋白蛋白受受体体效应效应/信号途径信号途径Gs 肾上腺素能胺肾上腺素能胺胰高
34、血糖素胰高血糖素组胺组胺5-HT 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMPGi1Gi2Gi3 肾上腺素能胺肾上腺素能胺Ach（MR）阿片类阿片类5-HT 腺 苷 酸 环 化 酶腺 苷 酸 环 化 酶 cAMP开放心肌钾通道开放心肌钾通道 HR3.具酪氨酸激酶活性的受体具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity）l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区 l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜 l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子
35、、淋巴因子长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应4.细胞内受体细胞内受体（Intracellular Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、甲状皮质激素、性激素、甲状腺激素、腺激素、Vit.DEffect第二信使第二信使 (Second Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？l 通过膜上的信号系统，增加通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发细胞内第二信使的浓度而发挥作用挥作用1.cAMP3.Calcium&Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-Established Second Messengers2.cGMP促滤泡素促滤泡素黄体生成素黄体生成素促甲状腺素促甲状腺素甲状旁腺素甲状旁腺素thyrotropin-releasing-hormone酶
