1、UNIT 23 海洋天然药物海洋天然药物MARINE NATURAL MEDICINE海底世界海底世界海星海星海兔海兔海兔海兔海兔海兔柳珊瑚、海树柳珊瑚、海树 第一节第一节 概概 述述 一、海洋知多少？一、海洋知多少？v海洋占地球表面积的海洋占地球表面积的70.8%；v海洋生物量占地球总生物量的海洋生物量占地球总生物量的87%；v海洋生物种类达海洋生物种类达20多万种；多万种；v我国海岸线长我国海岸线长1.8万多公里，海域面积约万多公里，海域面积约500万平方公里；万平方公里；v海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生物海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生物5个生物界、个生物界、44个生物门、个生
2、物门、20278种。种。二、海洋生物的特点二、海洋生物的特点 v生活环境与陆生生物迥然不同生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水：有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系；光照及化学缓冲海水体系；v次生代谢产物较陆生生物独特新颖次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代：新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；v化合物结构独特、生物活性多样化合物结构独特、生物活性多样；v开展海洋药物研究开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实具有重要的理论意义与实际应用价值际应用价值。三、海洋药物的
3、研究概况三、海洋药物的研究概况v国外概况国外概况 1964 年日本学者研究年日本学者研究河豚毒素河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)为开端，为开端，1968 年美国年美国NIC对海洋生物资源的对海洋生物资源的抗癌活性抗癌活性筛选筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域。使海洋药物的研究成为一个独立的领域。NIC每年研究、检测的上万个天然产物中，每年研究、检测的上万个天然产物中，1/4 来自海洋生物。来自海洋生物。头孢菌素钠头孢菌素钠(cephalosporin natrium)为海洋微为海洋微生物中发现并开发成功的第一个生物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗海洋新抗”，开创了开发海洋新抗
4、生药的先例。开创了开发海洋新抗生药的先例。海绵中获得海绵尿嘧啶核苷海绵中获得海绵尿嘧啶核苷(spongouridine)，后研究成功合成方法，获得有效抗癌药物后研究成功合成方法，获得有效抗癌药物阿糖阿糖胞苷胞苷(arabinoside cytosine,Ara-C)，目前在市场，目前在市场上获得广泛应用。上获得广泛应用。80 年代后期，科学技术的进步，尤其是现代生物工年代后期，科学技术的进步，尤其是现代生物工程技术，使海洋药物的广泛开发成为可能。对海洋药程技术，使海洋药物的广泛开发成为可能。对海洋药物的研究与开发获得不少具有突破性的成果，已从海物的研究与开发获得不少具有突破性的成果，已从海葵、
5、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物葵、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、体内分离得到具有抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物。抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物。如从海蛤提取的如从海蛤提取的蛤素蛤素(mercenene)有很好的抗有很好的抗癌作用；癌作用；存在于海鞘中的存在于海鞘中的膜海鞘素膜海鞘素(didemnin)为强的抗为强的抗肿瘤、免疫抑制剂；肿瘤、免疫抑制剂；鲸鲨软骨中提取的鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素硫酸软骨素(chondroitin sulfate A)具有降血脂、抗动脉
6、硬化的作用。具有降血脂、抗动脉硬化的作用。从黄海葵提取的新型强心药物从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒海葵毒(anthoplearin)A 和和 B等。等。1994年年联合国海洋法公约联合国海洋法公约正式生效，许多沿海国正式生效，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国策。家都把开发利用海洋作为基本国策。美、日、英、法、俄等国分别推出包括开发海洋药美、日、英、法、俄等国分别推出包括开发海洋药物在内的物在内的“海洋生物技术计划海洋生物技术计划”、“海洋蓝宝石计海洋蓝宝石计划划”、“海洋生物开发计划海洋生物开发计划”等，投入巨资发展海洋等，投入巨资发展海洋药物及其他海洋生物技术。药物及其他海洋生物技术
7、。世界上一些著名大学也相继建立了海洋药物研究机世界上一些著名大学也相继建立了海洋药物研究机构。构。由于现代分离分析技术的发展与应用，使复杂的海由于现代分离分析技术的发展与应用，使复杂的海洋生物微量活性成分得以快速地分离和鉴定。洋生物微量活性成分得以快速地分离和鉴定。新的基因工程、细胞工程和酶工程等生物技术的研新的基因工程、细胞工程和酶工程等生物技术的研究与应用，进一步促进了海洋药物的研究与开发。究与应用，进一步促进了海洋药物的研究与开发。海洋药物这一新生领域已成为世界关注的热点。海洋药物这一新生领域已成为世界关注的热点。我国是世界上最早应用海洋药物的国家。我国是世界上最早应用海洋药物的国家。写
8、成于公元一世纪的写成于公元一世纪的神农本草经神农本草经中收载海中收载海洋药物约为洋药物约为10种。种。到到1596年李时珍所写的年李时珍所写的本草纲目本草纲目中海洋药中海洋药物物90余种。余种。至至1765年，年，本草纲目拾遗本草纲目拾遗中海洋药物总数中海洋药物总数发展到发展到100余种。余种。目前，可作药用的海洋生物达目前，可作药用的海洋生物达1 000余种。余种。国内概况 我国现代海洋药物的发展是在我国现代海洋药物的发展是在1978年全国科学年全国科学大会上提出大会上提出“向海洋要药向海洋要药”、“开发海洋湖沼开发海洋湖沼资源，创建中国蓝色药业资源，创建中国蓝色药业”的战略设想之后，的战略
9、设想之后，结束了缓慢发展的历史，进入高速发展的新时结束了缓慢发展的历史，进入高速发展的新时期的。期的。相继成立了中科院海洋所、植物所，及农业相继成立了中科院海洋所、植物所，及农业部黄海所，青岛海洋大学，中山大学，北京部黄海所，青岛海洋大学，中山大学，北京大学等一批海洋生物研究及药物开发基地。大学等一批海洋生物研究及药物开发基地。随着生物工程技术和分子生物学的飞速发展，随着生物工程技术和分子生物学的飞速发展，也给我国的海洋生物研究注入了新的活力。也给我国的海洋生物研究注入了新的活力。我国同世界先进水平的差距正逐步缩短。我国同世界先进水平的差距正逐步缩短。v目前海洋生物研究的主要领域目前海洋生物研
10、究的主要领域目前对海洋产物的研究主要集中在：目前对海洋产物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究与开发生物活性化合物的研究与开发：包括发现、：包括发现、结构修饰、合成。结构修饰、合成。发现发现新结构新结构。海洋生物工程。海洋生物工程。v目前海洋生物生物活性研究的主要领域目前海洋生物生物活性研究的主要领域 预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物 海洋生物不饱和脂肪酸海洋生物不饱和脂肪酸 、抗心脑血管疾病海、抗心脑血管疾病海洋药物洋药物 、海洋生物毒素、海洋生物毒素 海洋生物海洋生物毒素名称毒素名称药理作用药理作用岗比毒甲藻岗比毒甲藻(Gambierdis-cus
11、 toxicus)西加毒素西加毒素(CTX)强心强心麝香蛸麝香蛸(Eledone moschats)和和E.aldrovandi后部唾液腺后部唾液腺麝香蛸毒素麝香蛸毒素迄今最强降压物质，其效迄今最强降压物质，其效应比硝酸甘油强数千倍应比硝酸甘油强数千倍蓝斑环蛸蓝斑环蛸Octopus(Hapalochlae-na)maculosus蓝 斑 环 蛸 毒 素蓝 斑 环 蛸 毒 素(maculotoxin)降压降压链膝沟藻链膝沟藻(Gonyaulaxcatenella)石房哈毒素石房哈毒素(STX)降压降压长尾背肛长尾背肛海兔海兔(Stylocheiluslongi)海兔毒素海兔毒素强心、降压强心、降
12、压东方鳓东方鳓屯属屯属(Fugu sp.)河豚毒素河豚毒素(TTX)抗心率失常抗心率失常槽沟槽沟海葵海葵(Anemoniashlcate)ATX-毒素毒素反转快速电刺激诱导的房反转快速电刺激诱导的房颤颤具有抗癌活性的海洋生物具有抗癌活性的海洋生物 NCI正在进行临床试验的海洋药物正在进行临床试验的海洋药物 药物名称药物名称生物来源生物来源Ectrinascidin 743红树海蛸红树海蛸(ecteinascidia turbinate)Dolastatin-10截尾海兔截尾海兔(dolabella auricularia)Bryostatin-1 Bryostatin-4多室草苔虫多室草苔虫(
13、bugula neritina)Halichondria-BHalichondria okadai Manoealide海 绵海 绵(该 药 已 被 美 国该 药 已 被 美 国FDA批准批准)抗微生物感染海洋生物抗微生物感染海洋生物 50年前第一个海洋生物抗生素年前第一个海洋生物抗生素头孢菌素，开头孢菌素，开创了开发海洋新抗生素的先河；创了开发海洋新抗生素的先河；广谱低毒抗生素广谱低毒抗生素伊他霉素；伊他霉素；海参中提取的海参中提取的海参皂苷海参皂苷抗真菌的有效率达抗真菌的有效率达88.5%，是人类历史上从动物界找到的第一种抗，是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷。真菌皂苷。其他如皮肤
14、抗炎作用、抗放射性活性物质，海其他如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，海洋医用生物材料洋医用生物材料鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳素、珊瑚骨材料，海洋生物滋补保健品素、珊瑚骨材料，海洋生物滋补保健品等。等。四、海洋药物研究的发展趋势四、海洋药物研究的发展趋势v半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。v海洋生物技术海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段和关键手段。v现有技术集成组装是现实可行的新途径。现有技术集成组装是现实可行的新途径。v以研究海洋生物活性物质为中心任务的以研究海洋生物活性物质为中心任
15、务的海洋海洋天然药物化学天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活已经成为天然药物研究中最为活跃的分支。跃的分支。v相信相信21世纪我国海洋药物研究与开发将有重世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破，真正的大突破，真正的蓝色药业蓝色药业必将成为我国国民经必将成为我国国民经济中举足轻重的高新技术产业。济中举足轻重的高新技术产业。五、海洋天然产物的化合物类型五、海洋天然产物的化合物类型v目前人们对海洋生物的认识相当有限，利用目前人们对海洋生物的认识相当有限，利用率仅为率仅为1%1%左右。左右。v已有的研究表明：海洋天然产物的结构千差已有的研究表明：海洋天然产物的结构千差万别，新的骨架结构不断被发现。
16、万别，新的骨架结构不断被发现。v就目前的研究积累，海洋天然产物常见的化就目前的研究积累，海洋天然产物常见的化合物有：合物有：萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋生物特有的结构类型。以及海洋生物特有的结构类型。v目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明显的化合物类型有：活性明显的化合物类型有：大环内酯、聚醚、大环内酯、聚醚、肽类、肽类、C15C15乙酸原化合物、前列腺素类似物乙酸原化合物、前列腺素类似物等。等。第二节第二节 大环内酯类大环内酯类一、特点一、特点 v是海洋生物中最常见的一类化合物；是海洋生物中最常见的一类
17、化合物；v结构中均含有结构中均含有内酯环内酯环；v环的大小差别较大，从十到六十元都有；环的大小差别较大，从十到六十元都有；v多具有明显的多具有明显的抗肿瘤活性抗肿瘤活性。二、简单大环内酯类化合物二、简单大环内酯类化合物v特点：仅有一个内酯环、环上仅有特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、或烷基取代、为长链脂肪酸形成的内酯。为长链脂肪酸形成的内酯。v如如aplyolide A、B、C为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。v又如又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E具有抗病毒活性。具有抗病毒活性。三、内酯环含
18、有氧环的大环内酯类三、内酯环含有氧环的大环内酯类v特点：大环内酯环上特点：大环内酯环上含有氧环含有氧环，氧环可为三元、五，氧环可为三元、五元、六元不等。元、六元不等。v氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢过程中氧化、脱水所致。代谢过程中氧化、脱水所致。v如如bryostatin-1具有具有免疫增强、诱导分免疫增强、诱导分化、增强其他细胞毒药化、增强其他细胞毒药物活性物活性v又如又如swinholide A、B、C具有具有抗肿瘤和抗真抗肿瘤和抗真菌活性菌活性。B R1=H,R2=Me C R1=Me,R2=HA R1=R2=Me四、多聚内酯
19、类四、多聚内酯类v特点：大环内酯环上具有一个以上的特点：大环内酯环上具有一个以上的酯键酯键。v如如15G256和和15G256 具有具有抗真菌抗真菌活性。活性。R=CH2OH R=Me五、其他大环内酯类五、其他大环内酯类v大环内酯环含有大环内酯环含有氢化吡喃螺环氢化吡喃螺环的化合物。的化合物。v如如altohyrtin A、B、C和和cinactryolide A等。等。抗瘤谱特殊、活性高抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。，是目前细胞毒活性最高的一类。v大环内酯环大环内酯环含有含有N原子原子 v如如ecteinascidin 743(ET743)。为一为一特殊烷化剂特殊烷化剂，作
20、用于，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现双螺旋间的沟槽，表现出特殊的出特殊的抗肿瘤作用抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较机理。对晚期软组织癌症具有较好的疗效。好的疗效。第三节第三节 聚醚类化合物聚醚类化合物 是海洋生物中的一类毒性成分；是海洋生物中的一类毒性成分；一、脂溶性聚醚一、脂溶性聚醚 v特点：特点：结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环；结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环；醚环间反式并合、形成并和后聚醚的同侧为顺醚环间反式并合、形成并和后聚醚的同侧为顺式结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，式结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有聚醚梯之称。故有聚醚梯之称。聚醚梯上有无规则取
21、代的甲基；聚醚梯上有无规则取代的甲基；极性低，为脂溶性毒素。极性低，为脂溶性毒素。v如如maitotoxin,是目前分离得到的是目前分离得到的结构最大的聚醚类结构最大的聚醚类化合物，被认为是化合物，被认为是毒性最大毒性最大的非蛋白质类化合物。的非蛋白质类化合物。二、水溶性聚醚二、水溶性聚醚 v特点特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。数羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。v如如palytoxinpalytoxin三、聚醚三萜三、聚醚三萜 v特点：特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。高氧化度，由角
22、鲨烯衍生而来。v如如sipholenone B、sipholenol、sipholenone Asipholenone BSipholenol R1=H,R2=OH sipholenone A R1=R2=O第四节第四节 肽类化合物肽类化合物 v是海洋生物中另一大类生物活性物质。是海洋生物中另一大类生物活性物质。v组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量特殊氨基酸，如尚有大量特殊氨基酸，如软骨藻酸软骨藻酸(domoic acid)海人酸海人酸(-kainic acid)等。等。v常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽
23、等。v如如dolastatin 10v又如环肽又如环肽kahalalide Fkahalalide F对结核杆菌又极高的对结核杆菌又极高的抑制活性。抑制活性。第五节第五节 C15C15乙酸原化合物乙酸原化合物 v由乙酸乙酯或乙酰辅酶由乙酸乙酯或乙酰辅酶A A生物合成。生物合成。v截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要为为非萜类非萜类C15C15乙酸原化合物乙酸原化合物。v结构比较简单，往往结构比较简单，往往含有含有O O或其他卤素元素或其他卤素元素。v有直链型和环状之分。如：有直链型和环状之分。如：直链型直链型bisezakyne B环环氧氧化化合合物物第
24、六节第六节 前列腺素类似物前列腺素类似物 v前列腺素是一类生理活性很强的化合物。前列腺素是一类生理活性很强的化合物。v获得较大量的前列腺素十分困难。获得较大量的前列腺素十分困难。v从海洋生物中寻找前列腺素资源，是各国科从海洋生物中寻找前列腺素资源，是各国科学家广泛关注的问题。学家广泛关注的问题。v19691969年年WeiheimerWeiheimer从佛罗里达柳珊瑚从佛罗里达柳珊瑚(Plexaura(Plexaura homommalla)homommalla)中首次分离得到前列腺类似物中首次分离得到前列腺类似物1515R R-PGAPGA2 2，这一发现在世界上引起广泛的注意。，这一发现在世界上引起广泛的注意。v v从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物，从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物，出具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些出具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些特殊的生物活性，如抗肿瘤作用等。特殊的生物活性，如抗肿瘤作用等。15R-PGA2:Punaglandin,具有抗肿瘤活性具有抗肿瘤活性
