1、垂体肿瘤和肾上腺疾病 郑州大学第一附属医院 李道明内分泌系统 垂体（腺垂体、神经垂体）腺垂体的靶器官包括三个部分：甲状腺 肾上腺 性 腺（卵巢或睾丸）垂体腺瘤 定义：位于鞍区，由垂体前叶细胞构成的良性神经内分泌性肿瘤。发病率：较常见。年龄及性别分布：好发于成年人。不同激素分泌的腺瘤性别比例不同。光镜：根据垂体腺瘤的染色性质分为：嗜酸性腺瘤、嗜碱性腺瘤、嫌色性腺瘤、混合性腺瘤。分类不能把形态和功能结合起来，不能反映肿瘤的本质。电镜：根据内分泌颗粒的多少分为致密颗粒型和稀疏颗粒型垂体腺瘤。垂体腺瘤的大体形态，伴有通过蝶鞍膈向鞍上浸润。垂体腺瘤浸润脑组织。垂体腺瘤。窦样型。垂体腺瘤。弥漫型。垂体腺瘤
2、 免疫组化：腺垂体细胞分泌的六种激素：生长激素、催乳素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、卵泡刺激素、黄体生成素，这些激素均可通过免疫组化方法在腺瘤细胞中显示出来，根据分泌激素的不同，垂体腺瘤分为不同的类型。垂体腺瘤 良恶性鉴别：绝大部分是良性。从细胞学形态来看，可以见奇异的浓染核、核仁明显的巨大环状核；部分垂体腺瘤可见出血和坏死，但这些都不是恶性的指标。只有出现脑、骨髓或颅外转移时才能明确是垂体癌。不典型腺瘤：对于有的肿瘤具有骨、神经、血管等侵袭性生物学行为，或出现核分裂象增多和Ki-67标记指数大于3%及P53阳性等表现，但无转移的证据，可作出“不典型”腺瘤的诊断。而镜下浸润硬脑膜一般不作为
3、侵袭性指标，侵犯大脑组织是否作为恶性标准还有争论。一、生长激素腺瘤 定义：有分泌生长激素的腺垂体细胞形成的良性内分泌性肿瘤。发病率：占全部手术切除垂体腺瘤的25%-30%。年龄及性别分布：好发于年轻人并引起巨人症，发生于成年人的引起肢端肥大症。光镜：多为嗜酸细胞腺瘤，表现为胞质丰富、颗粒状，强嗜酸性。也可以是嫌色性腺瘤。生长激素腺瘤 电镜：分为致密颗粒型和稀疏颗粒型。预后：致密颗粒型生长激素腺瘤生长缓慢，分化程度高，常发生于年纪较大的患者，手术后复发率低；稀疏颗粒型体积较大，发生在较年轻患者，生长较快，常见局部浸润和复发。二、催乳素细胞腺瘤 定义：由腺垂体中分泌催乳素（PRL）的细胞构成的良性
4、垂体肿瘤。发病率：占手术切除垂体肿瘤的11%-26%年龄及性别分布：女性多见。临床表现：男女皆可，好发于生育期妇女，高催乳素血症，常伴有泌乳-停经综合征，PRL血清水平通常与肿瘤大小相一致。催乳素细胞腺瘤 光镜：肿瘤是嫌色性的或轻度嗜酸性的，可出现显著的间质玻璃样变，常见淀粉样物质沉积，可伴有微小钙化。电镜：分为致密颗粒型和稀疏颗粒型。免疫组化：SYN、CGA、PRL阳性 预后：手术或药物治疗后预后好，但可复发。三、糖蛋白激素腺瘤 定义：由生成糖蛋白激素的细胞形成的垂体腺瘤，分为促甲状腺激素腺瘤和促性腺腺瘤。发病率：促甲状腺激素腺瘤最少见，占1%，促性腺腺瘤占6%。年龄及性别分布：男女比约1:
5、3 临床表现：甲状腺肿或甲状腺功能亢进；肢端肥大症或出现泌乳、闭经的症状和体征。糖蛋白激素腺瘤 光镜：TSH腺瘤呈实性、窦隙状结构，瘤细胞呈嫌色性。FSH/LH腺瘤呈窦隙状排列伴假菊形团形成，部分呈乳头状或弥漫排列，瘤细胞一般呈嫌色性。电镜：瘤细胞分化好，有微小颗粒。免疫组化：TSH腺瘤TSH阳性；FSH/LH腺瘤多为FSH和LH均阳性。预后：一般较好，但术后复发较常见。四、促肾上腺皮质激素腺瘤 定义：由分泌促肾上腺皮质激素的细胞构成的垂体腺瘤。发病率：约占垂体腺瘤的10-15%。年龄及性别分布：高峰年龄30-40岁，男女比约为1:8 临床表现：临床和生物学行为异质性大，大部分表现为库欣病，少
6、部分表现为Nelson综合征或无功能性（激素沉默）。促肾上腺皮质激素腺瘤 光镜：瘤细胞排列成小梁状或窦状，嗜碱性，很少呈嫌色性。电镜：颗粒较大，核周有微丝。免疫组化：常为单激素分泌，ACTH阳性，常规内分泌标记（SYN、CD56等）阳性。预后：与肿瘤进展无关，与皮质功能亢进所致的心血管并发症和手术是否伤及瘤旁垂体有关。肿瘤进展与肿瘤大小和Ki-67标记指数有关。五、无功能细胞腺瘤和嗜酸细胞腺瘤 定义：临床或生化证据表明没有激素生成，激素免疫反应无或微弱，电镜检查缺乏已知腺垂体细胞的任何一种特征的腺瘤。发病率：低。年龄及性别分布：40岁以上多见，男略多于女。临床表现：进行性视力丧失、垂体机能减退
7、，个别出现高催乳素血症。无功能细胞腺瘤和嗜酸细胞腺瘤 光镜：通常为嫌色性，可伴不同程度嗜酸性，细胞呈弥漫性或乳头状排列，常伴假菊形团形成。当50%这种细胞有嗜酸性改变时称为嗜酸细胞腺瘤。电镜：50%区域被线粒体占据。免疫组化：CGA、SYN阳性，可局灶性FSH、LH、TSH阳性。预后：生长慢，完全切除预后良好。六、多种激素腺瘤 定义：生成2种或2种以上激素的垂体腺瘤。可以是同一肿瘤细胞产生多种激素，也可以由多种细胞构成肿瘤，每种细胞产生不同的激素。发病率：罕见。年龄及性别分布：女性好发于20-35岁，男性无好发年龄。无性别差别。临床表现：取决于腺瘤产生的激素种类，另外还有压迫症状和体征。多种激
8、素腺瘤 光镜：瘤细胞呈嫌色性或微嗜酸性。静止性第三亚型腺瘤特征性地由梭形细胞和纤维化间质构成，富于血管。可见瘤细胞的多形性和核分裂象。免疫组化：可见任何腺垂体激素的联合表达。预后：多种激素腺瘤一般体积大，临床进展较迅速，特别是静止性第三亚型腺瘤，具有高度侵袭性，生长快，复发率高。垂体癌 定义：腺垂体来源的恶性肿瘤，伴有脑脊液和（或）全身的转移。发病率：罕见，约占手术切除垂体肿瘤的0.2%年龄及性别分布：可累及任何年龄的成人，没有性别差异。临床表现：最初临床表现与垂体瘤相似，证实有转移后才能诊断垂体癌。垂体癌 光镜：无诊断性的组织学特征，侵袭性、细胞多形性、核异形、核分裂象、出血坏死等都不能作为
9、诊断指标，只有依赖于被证实的转移灶。免疫组化：与各类垂体腺瘤相似，表达共同的神经内分泌标记物CGA和SYN。预后：预后差，平均生存期2年。神经节细胞瘤 定义：有成熟神经节细胞构成的肿瘤。部位：下丘脑和鞍内。发病率：罕见，无性别差异。光镜：大神经元细胞，胞质丰富，可见嗜碱性Nissl小体，核仁明显。伴丰富的神经毡。免疫组化：CGA、SYN和NF阳性，胶质成分GFAP和S-100阳性。预后：取决于肿瘤大小和临床表现。神经节细胞瘤 鞍内的混合性神经节细胞-腺瘤 颅咽管瘤 年龄：多发生于10-20岁，也常发生于70岁以上的患者。发病率：占所有脑肿瘤的3%部位：通常在鞍上，也可在蝶鞍、视交叉。大体：肿瘤
10、大小不一，囊性变极常见，囊内容是粘稠液体，并有胆固醇结晶。常见局灶钙化。颅咽管瘤 光镜：类似颌骨的成（造）釉细胞瘤，以外层细胞栅栏状排列，中心为星形细胞互相吻合构成的上皮岛为特征。局灶性鳞化伴有实性角化片巢形成、变性改变、钙化和混合性炎症反应常见。鉴别：表皮样囊肿和其他囊肿。临床表现：脑积水、视神经受压、垂体受压引起的内分泌症状。治疗及预后：手术全部或次全切除，有的还随后放疗。预后较好，但术后复发率20-30%。颅咽管瘤MRI图像鞍上颅咽管瘤压迫垂体、脑干和视交叉颅咽管瘤 造釉细胞瘤样结构 颅咽管瘤 上皮团巢伴钙化、角化，周边细胞呈栅栏状排列伴囊性区垂体其他肿瘤 间叶肿瘤：原发于垂体部位的间叶
11、性肿瘤，包括良性和恶性的软组织肿瘤，显示纤维、纤维组织细胞、脂肪、黏液、血管周细胞、内皮细胞、软骨和骨分化。罕见，可发生于任何年龄，无性别差异。临床表现：取决于肿瘤的部位和大小。常伴视力丧失和头疼，可出现垂体机能减退症。大体和光镜：同发生软组织的同类型肿瘤。转移性肿瘤：少见。常见的原发肿瘤为乳腺癌、肺癌或为肠道癌。肾上腺疾病 肾上腺皮质疾病非肿瘤性疾病：1.肾上腺皮质异位2.先天性增生3.原发性色素性结节性肾上腺皮质增生肿瘤：1.肾上腺皮质腺瘤2.肾上腺皮质癌肾上腺皮质异位 定义：肾上腺（皮质）位于后腹膜、肾的中上部以外的位置。部位：好发于肾上腺附近的后腹膜脂肪组织，也可见于腹腔丛、肾、睾丸、
12、精索和卵巢附近的阔韧带、肝、肺、大脑等 临床表现：常无临床表现。光镜：与正常肾上腺皮质形态无区别，但基本不伴有髓质成分。预后：可以增生，偶尔可发生腺瘤或腺癌。先天性增生 定义：常染色体隐性遗传性疾病。多数为21-羟化酶缺乏，少数为11-羟化酶缺乏。年龄和性别：临床症状可出现在生后1年内或成年后。男女发病率相等。临床表现：出生后1年内，可表现为肾上腺生殖器综合征。21-羟化酶缺乏者，通常表现为单纯性男性化综合征，部分可伴有电解质紊乱。11-羟化酶缺乏者，可表现为男性化和高血压。大体：肾上腺弥漫性增大。光镜：肾上腺皮质弥漫性增大，以网状带为主。后天性增生 病因：各种后天原因造成的肾上腺皮质增生。临
13、床表现：部分为无功能，部分出现症状，可表现为库欣综合征，女性男性化，或醛固酮增生症。大体：累及双侧肾上腺。增生的肾上腺重量大于6g，皮质厚度大于2mm，结节状增生，直径一般大于1-3mm，边界清楚。光镜：增生细胞的大小、形态与肾上腺皮质网状带和束状带细胞相同。偶尔可见具有核大而深染的细胞。肾上腺皮质增生 呈多结节的生长方式原发性色素性结节性肾上腺皮质增生 原发性色素性结节性肾上腺皮质增生为Carney综合征的表现之一。临床表现：库欣病，还包括点状皮肤色素沉着、皮肤及心脏粘液瘤、分泌生长激素的垂体腺瘤，以及有砂粒体形成的黑色素性神经鞘瘤。大体：肾上腺体积可缩小、正常或略为增大，见多个棕色结节，肾
14、上腺皮质萎缩。光镜：结节由含有棕色颗粒的嗜酸性细胞构成，与网状带细胞相似，并可见核异常的细胞。偶见核分裂、灶性坏死等。原发性色素性结节性肾上腺皮质增生肿瘤：肾上腺皮质腺瘤 定义：肾上腺皮质细胞发生的一种良性上皮性肿瘤。年龄和性别：可发生于各个年龄阶段。以儿童为多。女性多见。临床表现：可表现为功能性或无功能性腺瘤。前者多见。据其产生的激素不同，可表现为库欣综合征、原发性醛固酮增多症和肾上腺生殖器综合征。大体：单色肾上腺内单个结节。肿瘤结节圆形或卵圆形，直径一般小于5cm，分界清楚，或有完整包膜，切面金黄色或棕色，可发生囊性变。肾上腺皮质腺瘤 镜下：多数细胞富含类脂质而胞质透明，少数细胞呈嗜酸性，
15、瘤细胞类似于肾上腺皮质束状带、球状带细胞，其间由少量纤维间质和毛细血管。偶见核异型，核分裂像少或无。可伴脂肪瘤或髓脂肪瘤化生。亚型：黑色腺瘤：瘤细胞内出现脂褐素，大体呈黑色。嗜酸性肾上腺皮质腺瘤：含丰富的嗜酸性颗粒的肿瘤细胞构成。黏液样肾上腺皮质腺瘤：瘤组织间质中含大量黏液。肾上腺皮质腺瘤大体观，肿瘤境界清楚肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质腺瘤免疫组化：C17或17-羟化酶阳性。Vimentin、SYN阳性。预后：与产生激素类型有关。表现为库欣综合征和醛固酮增多症者，预后较好。表现为肾上腺生殖器综合征者，术后易复发，并可发生转移。肾上腺皮质癌 定义：来源于肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤。发病率：少见
16、。年龄和性别：女性多于男性。临床表现：大多数表现为功能性肿瘤。根据产生激素不同，表现各异。库欣综合征最常见，肾上腺生殖器综合征和混合性激素分泌异常次之。少数为无功能性肿瘤。腹膜后巨大肿块伴肾上腺功能异常，应首先考虑本病。肾上腺皮质癌 大体：通常为单侧肾上腺内单个结节，圆形或卵圆形，体积较大，直径一般大于5cm，切面桃红或灰黄，可见出血、坏死、囊性变，并可见包膜浸润或邻近组织浸润。光镜：瘤细胞与正常肾上腺皮质细胞相似。提示恶性的组织学特点是：弥漫组织结构，坏死，核分裂增多。最重要的是浸润包膜、血管和周围组织。单纯核异型及瘤巨细胞不能作为诊断恶性的依据。肾上腺皮质癌 罕见组织亚型：伴有嗜酸细胞特点
17、的肾上腺皮质癌 肾上腺癌肉瘤 既有癌成分，又有肉瘤成分 免疫组化：Vimentin、-抑素、A103抗黑色素-A抗体阳性，还可表达很多神经内分泌标记物，但CGA总是阴性。预后：易复发和转移，常在1-2年内发生血道转移，肝、肺为常见转移部位，死亡率高。五年生存率为50-70%。儿童预后较成人好。肾上腺皮质癌。瘤细胞核深染、弥漫性生长、核分裂易见 肾上腺髓质疾病 肾上腺髓质增生 肾上腺髓质肿瘤 嗜铬细胞瘤：良性，恶性，混合性 神经母细胞瘤 节细胞神经母细胞瘤 节细胞神经瘤（节神经瘤）肾上腺髓质增生 定义：肾上腺髓质增生是指肾上腺髓质细胞的弥漫性或结节性增生，常累及双侧肾上腺，表现为肾上腺髓质体积增
18、大和重量增加。临床：可出现血压增高等与嗜铬细胞瘤相似的症状。多数患者可伴发甲状腺髓样癌，也可伴发神经纤维瘤病和十二指肠类癌等。嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，可分为良性、恶性和混合性三种。1.良性嗜铬细胞瘤：定义：来源于肾上腺髓质嗜铬细胞的良性肿瘤。又称嗜铬细胞瘤，肾上腺内交感副神经节瘤。发病率:少见，但系肾上腺髓质最常见肿瘤 年龄和性别：可发生于任何年龄，以20-40岁为多见，无明显的性别差异。临床表现：主要为肿瘤细胞产生的大量儿茶酚胺入血所引起的临床表现。可表现为发作性高血压、直立性低血压、恶心呕吐、情绪易于激动、出汗、心动过速、心悸、基础代谢率升高和高血糖等。症状
19、可持续数分钟至数小时。肿瘤受压（增加腹腔压力、挤压肿瘤等）、用力过度、体位变化、手术麻醉等均可诱发症状。大体：肿瘤呈圆形或卵圆形结节状，边界 清楚，有包膜。直径3-5cm。切面呈淡黄色或棕红色。经甲醛溶液固定后，肿瘤呈深棕色或棕黑色（肿瘤细胞所含嗜铬颗粒被氧化所致），并可见坏死、出血、囊性变。光镜：瘤细胞体积大，与正常肾上腺髓质嗜铬细胞相似。瘤细胞有多形性，可呈多边形、圆形或梭形，也可见瘤巨细胞，但核分裂象罕见。瘤细胞排列呈巢状或腺泡状，间质纤维少，富含毛细血管和血窦。可见坏死、出血。肿瘤细胞的异型性和血管浸润均不能作为恶性的依据。只有广泛浸润到邻近脏器、组织或发生转移才能确诊为恶性。肾上腺嗜
20、铬细胞瘤 典型的“细胞球”结构 肾上腺嗜铬细胞瘤 瘤细胞有丰富的颗粒状嗜双色性细胞质 免疫组化：CGA和SYN阳性，位于腺泡状肿瘤细胞巢周围的支持细胞S-100蛋白阳性。预后：与高血压并发症有关，严重者可导致死亡。2.恶性嗜铬细胞瘤 定义：来源于肾上腺髓质嗜铬细胞的恶性肿瘤。又称为恶性副神经节瘤，恶性嗜铬瘤，嗜铬母细胞瘤等。发病率：较为罕见。约占原发性肾上腺嗜铬细胞瘤的10%左右。年龄和性别：与良性嗜铬细胞瘤相似。临床表现：与良性嗜铬细胞瘤相似。大体：与良性嗜铬细胞瘤相似，肿块体积可更大。肿瘤侵及包膜或临近组织。光镜：肿瘤细胞形态和结构与良性嗜铬细胞瘤很难区别。组织病理学单一的病理形态很难进行
21、诊断。恶性嗜铬细胞瘤诊断的成立，有赖于肿瘤的包膜侵犯，临近组织的侵犯和转移。免疫组化：CGA和SYN阳性，位于腺泡状肿瘤细胞巢周围的支持细胞S-100蛋白常阴性。预后：预后较差，5年生存率约为45%-55%。3.混合性嗜铬细胞瘤 定义：肿瘤由嗜铬细胞瘤与节细胞神经瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经母细胞瘤或周围神经鞘膜瘤混合构成。发病率：罕见 年龄和性别：多见于成年人，无明显性别差异。临床表现：与普通嗜铬细胞瘤相似，主要表现为肿瘤细胞产生的大量儿茶酚胺入血所引起的临床表现。大体：肿瘤质地不均匀，有的区域灰白，质硬，有的区域可见坏死、出血和囊性变。光镜：肿瘤由不同肿瘤细胞构成。嗜铬细胞瘤成分，其形态与
22、普通嗜铬细胞瘤相同。此外，可见混合存在的其他的肿瘤细胞。混合性嗜铬细胞瘤也可为恶性。免疫组化：各混合成分与相应肿瘤免疫组化特征一致。预后：恶性混合性嗜铬细胞瘤可经淋巴道和血道转移，肝、肺、骨为常见转移器官，也可种植性转移到网膜等。二 神经母细胞瘤 定义：发生于儿童期肾上腺和交感神经，来自于神经嵴的神经 外胚层移行细胞的胚胎性肿瘤。发病率：婴幼儿颅外常见肿瘤。年龄和性别：大约96%病例10岁前发病，3.5%病例10-20岁间发病。用超声波检测发现子宫内的胎儿可发生神经母细胞瘤。发病性别无明显差别。部位：40%在肾上腺，25%在腹部、15%在胸部、5%在颈部和骨盆的交感神经节。临床表现：主要表现为
23、腹部包块，腹痛和发热。少数可伴有库欣综合征、水样腹泻、虹膜异色、Horner综合征等。大体：肿瘤常累及单侧肾上腺，常为多个结节，其大小不等，与周围组织分界较清楚，包膜可有可无。肿瘤质软，呈灰白色。切面，质地均匀，可伴有出血和坏死。光镜：肿瘤细胞体积小，核圆形，染色深，胞质少，由富含毛细血管的少量纤维分隔成巢状。有时可见多核细胞。部分病例可见Homer Wright 菊形团（中央为伊红染色纤维性物质，不含血管，瘤细胞围绕在其周围）。常见出血坏死。肾上腺神经母细胞瘤 肿瘤出血、坏死，呈多样性 神经母细胞瘤的Homer Wright菊形团 所谓的“间变性神经母细胞瘤”免疫组化：肿瘤细胞NSE、CGA
24、、SYN 阳性。预后：不足1岁的婴儿预后好，肾上腺神经母细胞瘤预后比肾上腺外特别是胸腔的肿瘤差。1期和2期神经母细胞瘤比3期和4期患者存活时间长。肿瘤自发性消退也可发生在神经母细胞瘤的其他类型，但好发于婴儿。肿瘤转移部位广泛，最常见转移部位是肝、骨骼系统、卵巢、睾丸和睾丸旁组织。也可转移到淋巴结。但有的病例可转化为良性或停止发展甚至自行消退。三 节细胞神经母细胞瘤 发病年龄：发病年龄晚于神经母细胞瘤。多见于幼儿，年龄在10岁左右。也有成年人发生的报道。旧称恶性神经节瘤。好发部位：肿瘤多发生于腹膜后、纵膈，肾上腺并不是好发部位。大体：肿瘤质硬，包膜不完整，局部可见浸润，切面可见坏死、出血，并常见
25、钙化。光镜：在神经母细胞瘤的背景中，可见不同成熟程度的节细胞。节细胞可见多核或有异型性。在瘤细胞巢间可见细丝状神经纤维呈网格状排列，此对病理诊断具有重要意义。节细胞神经母细胞瘤 暗红色出血区是分化差的部位，白色区是分化较好的神经节瘤样成分。节细胞神经母细胞瘤 瘤细胞核之间形成纤细的、嗜酸性网格 免疫组化：肿瘤细胞NSE、SYN、CGA等神经标记物阳性。预后：预后与细胞分化程度有关。分化程度越低，预后越差。四节神经瘤（节细胞神经瘤，神经节瘤）定义：是交感神经节的良性肿瘤。发病年龄和部位：发病年龄较大，是成年人最常见的交感神经系统肿瘤。腹膜后和纵膈是好发部位，发生于肾上腺者少见。临床表现：多无临床症状，部分可表现为腹膜后肿块。偶有腹泻表现，或伴有高血压。预后良好。大体：肿瘤呈圆形，灰白色，与周围组织分界清楚。切面呈编织状。光镜：肿瘤由神经纤维和成熟的节细胞组成。肿瘤中节细胞均为成熟的神经节细胞，可成簇或散在分布，其周围的神经纤维似神经鞘膜细胞。节细胞神经瘤显示成簇的成熟神经节细胞，周围是成束的神经鞘样细胞 混合性神经节细胞-腺瘤
