1、低分子低分子肝素在恶性肿瘤治疗中肝素在恶性肿瘤治疗中的临床应用的临床应用 肿瘤血液内科 王柏琦 2013-5肿瘤和血栓的关系“静脉血栓栓塞（VTE）是恶性肿瘤患者的常见并发之一，发生率为4%-20%，是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。”Khorana,AA,JKhorana,AA,J ThrombThromb Haemost.,2007 Haemost.,2007“肿瘤患者发生VTE（包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞（PE）的风险比非肿瘤患者高数倍）”HeitHeit JA,ArchJA,Arch Intern Med.2000 Intern Med.2000癌症合并VTE死亡率大幅升高Lev
2、itan N, et al. Medicine 1999;78:285入院后入院后183183天内的死亡机率天内的死亡机率 0 20 40 60 80 100 120140 160 1800.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤和恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤单纯单纯DVT/PE非恶性肿瘤非恶性肿瘤Number of Daysrobability of DeathMa SQ, Lin Y, Ying HY, et al. Solid malignancies complicated with pulmonary embolism: clinical analysis of 1
3、20 patients. Chin Med J, 2010;123(1):29-33. 北京协和医院曾回顾北京协和医院曾回顾20022008年间年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者例实体恶性肿瘤住院患者 120例例(0.27%)发生肺栓塞发生肺栓塞肿瘤类型与VTE肿瘤患者易患VTE的因素静脉血淤积血小板异常肿瘤病人的高凝状态血管壁损伤 Virchows理论理论Rudolf Virchow (1821-1902)TFuPARPPPPP血小板血小板PP肿瘤细胞肿瘤细胞T-PAPAIuPACytokinesIL-1, TNF, VEGF内皮细胞内皮细胞细胞间相互作用细胞间相互作用TFTMPAITP
4、ACPX因子因子VII因子因子TF-VIIaVII因子因子FV-RFVTFXa因子因子单核细胞单核细胞IX因子因子IXa因子因子内源性内源性途径途径II因子因子IIa因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白细胞间相互作用细胞间相互作用肿瘤抗原或肿瘤抗原或免疫复合物免疫复合物CP: 肿瘤促凝因子肿瘤患者VTE发病机制肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE风险评估风险评估 (Caprini VTE风险评估模型风险评估模型)风险评分风险评分v 年龄年龄41-60（岁）（岁）v 肥胖（肥胖（BMI25）v 不明原因死产，习惯性流产（不明原因死产，习惯性流产（3次），早产次），早产伴有新生儿毒血症或发育受限伴
5、有新生儿毒血症或发育受限v 妊娠期或产后（一月内）妊娠期或产后（一月内）v 口服避孕药或激素替代治疗口服避孕药或激素替代治疗v 卧床的内科患者卧床的内科患者v 炎症性肠病史炎症性肠病史v 下肢水肿下肢水肿v 静脉曲张静脉曲张v 严重的肺部疾病，含肺炎（一月内）严重的肺部疾病，含肺炎（一月内）v 肺功能异常，肺功能异常，COPDv 急性心肌梗塞急性心肌梗塞v 充血性心力衰竭（充血性心力衰竭（1月内）月内）v 败血症（败血症（1月内）月内）v 大手术史（大手术史（1月内）月内）v 其他高危因素其他高危因素1v 年龄年龄6174（岁）（岁）v 石膏固定（石膏固定（1月内）月内）v 患者需要卧床大于患
6、者需要卧床大于72小时小时v 恶性肿瘤（既往或现患）恶性肿瘤（既往或现患）2风险评风险评分分v年龄年龄=75（岁）（岁）v深静脉血栓深静脉血栓/肺栓塞史肺栓塞史v血栓家族病史血栓家族病史v肝素引起的血小板减少肝素引起的血小板减少HITv未列出的先天或后天血栓形未列出的先天或后天血栓形成成3v脑卒中（脑卒中（1月内）月内）v急性脊髓损伤（瘫痪）（急性脊髓损伤（瘫痪）（1月月内）内）5病史相关因素病史相关因素肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE风险评估风险评估 (Caprini VTE风险评估模型风险评估模型)实验室检查相关因素实验室检查相关因素风险评分风险评分v抗心磷脂抗体阳性抗心磷脂抗体阳性v凝血酶原
7、凝血酶原20210A阳性阳性v因子因子V leiden 阳性阳性v狼疮抗凝物阳性狼疮抗凝物阳性v血清同型半胱氨酸升血清同型半胱氨酸升高高3手术相关因素手术相关因素风险评分风险评分风险等级风险等级0 01 1低危低危2 2中危中危3 34 4高危高危=5=5极高危极高危风险评分风险评分v计划小手术计划小手术1v中心静脉置管中心静脉置管v腹腔镜手术（腹腔镜手术（45分钟）分钟）v大手术（大手术（45分钟）分钟）v关节镜手术关节镜手术3v选择性下肢关节置换术选择性下肢关节置换术v髋关节，骨盆或下肢骨折髋关节，骨盆或下肢骨折v多发性创伤（多发性创伤（1月内）月内）5肿瘤患者VTE防治的重要意义降低肿瘤
8、患者死亡率、提高肿瘤患者生活质量降低肿瘤患者死亡率、提高肿瘤患者生活质量 癌症患者VTE的传统治疗方案：华法令长期抗凝治疗 与化疗及抗生素等与化疗及抗生素等药物的相互作用药物的相互作用要求及时监控要求及时监控INRINR因血小板异常等副作用因血小板异常等副作用导致的治疗频繁中断导致的治疗频繁中断对对OACOAC药物的耐受性药物的耐受性导致导致VTEVTE复发和出血的复发和出血的几率增加几率增加对癌症患者长期对癌症患者长期进行进行OAC治疗治疗面临的问题面临的问题中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，2010专家共识低分子肝素长期治疗合并低分子肝素长期治疗合
9、并VTE的的肿瘤患者疗效更佳肿瘤患者疗效更佳vCLOT试验（Comparison of Low molecular weight heparin versus Oral anticoagulant Therapy）vLee等首次比较了LMWH与OAC药物分别在对癌症患者VTE进行长期治疗期间，对患者生存情况的影响。LMWH对癌症患者的VTE进行长期治疗的优势J Clin Oncol，200523(10)：21232129LMWH：低分子量肝素：低分子量肝素OAC：口服抗凝药：口服抗凝药非盲随机试验非盲随机试验（N=676）LMWH，s.c,每天每天1次次200IU/kg 1个月个月150IU/
10、kg 5个月个月LMWH，s.c,200IU/kg,s.c,200IU/kg,5 57天，天，OAC 6个月个月第第6个月个月随访随访6个月个月 第第12个月个月终点评价：终点评价：VTE复复发率、出血、生存发率、出血、生存率率低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验J Clin Oncol，200523(10)：21232129低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验一J Clin Oncol，200523(10)：21232129P=0.002P0.05结结 论：论： 6个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口服抗凝药，并且无出血危险。多中心、非盲多中
11、心、非盲随机试验随机试验（N=602，其中，其中150例例肿瘤未转移，肿瘤未转移，452例例发生转移）发生转移）达肝素，达肝素，s.c,每天每天1次次200IU/kg 1个月个月150IU/kg 5个月个月达肝素，达肝素，s.c,200IU/kgs.c,200IU/kg 5 57天，天，OAC 6个月个月第第6个月个月随访随访6个月个月 第第12个月个月终点评价：生存率终点评价：生存率低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验二J Clin Oncol，200523(10)：21232129对于肿瘤未发生转移试验组，对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组患者的病死率治疗组患者的病死
12、率显著低于显著低于OAC治疗组（治疗组（ 36 Vs 20，P=0.03 ）J Clin Oncol，200523(10)：21232129药物名称药物名称VTEVTE预防预防VTEVTE治疗治疗LMWH依诺肝素依诺肝素4000IU4000IU，s.cs.c，dailydaily100IU/kg100IU/kg，s.cs.c，q12hq12h达肝素达肝素5000IU5000IU，s.cs.c，dailydaily100IU/kg100IU/kg，s.cs.c，q12hq12h中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识（的预防和治疗专家共识（CSCO,2010）vVTE预防预防：对于无抗
13、凝治疗禁忌的VTE高危患者，对住院患者，推荐进行预防性抗凝治疗，且抗凝治疗应贯穿整个住院期间；对门诊患者， 推荐高危癌症手术患者进行延期（术后4周）VTE预防性治疗；对于接受高凝化疗方案的内科肿瘤患者，也应考虑预防性抗凝治疗。lVTE治疗治疗：对于无抗凝治疗禁忌且确诊VTE的肿瘤患者，应立即开治疗（疗程5-7天）；DVT患者应接受3-6个月LMWH或华法令治疗；合并PE患者应接受6-12个月以上的治疗。推荐LMWH用于近端DVT或PE的预防性治疗；对于患者进展期或持续高危患者，应考虑无限期抗凝治疗。依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌CONKO-004试验试验组：使用依诺肝素100IU/kg，每天一次
14、，持续3月，以后每天4000IU维持，同时姑息性化疗。对照组：化疗同时，未使用依诺肝素3-12月后，试验组VTE发生率显著下降，且不增加大出血风险312例晚期胰腺癌患者晚期胰腺癌患者VTE的发生率高达17%-30%，容易导致不良预后。减少VTE发生，可能改善晚期胰腺癌的预后。 试验组试验组对照组对照组自起始治疗3个月VTE发生率1.25%9.87%自起始治疗12月VTE发生率5.00% 15.13%J Clin Oncol 28: 15s , 2010结论结论 ：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者, 同时予同时予依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安
15、全有效的。依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的。活动性出血活动性出血 l 慢性、显性出血48hl 活动性出血，24h内输血多于2U（800ml）凝血功能凝血功能 异常异常l 血小板减少（50109/L）l 血小板功能异常（药物、尿毒症、造血异常）l 凝血因子异常（VIII 因子缺乏、严重肝病）l PT/APTT升高（不含狼疮抑制剂）器官出血器官出血 风险风险l 近期中枢神经系统出血、有出血风险的颅内/脊髓损伤l 近期有高出血风险的大手术l 脊髓麻醉和腰麻穿刺l 高跌倒风险（头颅外伤）药物使用药物使用 禁忌禁忌l 参考药品说明书中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识 抗凝禁忌抗凝禁忌低
16、分子量肝素的抗肿瘤作用-FAMOUS试验随机选取随机选取未患有未患有VTE的肿瘤患者的肿瘤患者（N=385）LMWH，s.c,每天每天1次次5000IU/d 12个月个月安慰剂安慰剂 12个月个月 第第12个月个月终点评价终点评价：Kaplan-Meier 法法 55 Vs 36J Clin Oncol 2004;10:19441948.v 此外，此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射分别随机注射nadroparin或安慰剂，共治疗或安慰剂，共治疗6周周 ，平均，平均随访随访1年。考察年。考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患对
17、没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。者生存时间的影响。J Clin Oncol 23:2130-2135, 2005 v 结果显示：注射结果显示：注射LMWH组患者的生存期平均为组患者的生存期平均为8个月，个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是注射安慰剂组患者的生存期平均为是6.6个月，两组具有个月，两组具有统计学显著差异。统计学显著差异。 LMWH 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外 信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰 细胞的增殖 LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性， 从而诱导肿瘤细胞的凋亡 LMWH可以与b成纤维生长因子bEGF相互作用
18、，发挥强大的 抗血管生成作用 LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制 肿瘤的浸润和转移低分子量肝素抗肿瘤的多重机制胡丹凤等，中华全科医学，2010低分子量肝素应用于中心静脉置管的恶性肿瘤患者726例行中心例行中心静脉置管的静脉置管的恶性肿瘤患恶性肿瘤患者者试验组：试验组：328例予例予LMWH，5000IU，置，置管术后每日晨注射一次管术后每日晨注射一次至术后第至术后第7天天对照组：未对照组：未注射注射LMWH2.29%6.47%血栓发生率血栓发生率P0.05黄冬方等,山东医药,2009结结 论：论： 低分子量肝素可明显降低肿瘤患者导管相关性血栓的发生低分子量肝素治疗恶性肿瘤合并弥
19、漫性血管内凝血（DIC）梁素美等,肿瘤防治研究,2008出血是晚期恶性肿瘤最严重的并发症，其重要原因是合并有DIC，恶性肿瘤并发DIC的发生率占24%-34%，机制相当复杂，是造成晚期恶性肿瘤死亡的一个重要原因之一！低分子量肝素治疗恶性肿瘤合并弥漫性血管内凝血（DIC）PT（S）APTT（S）Fb8（g/L）PCT（109/L）DD（mg/L）3P阳性阳性（%）FDP阳性阳性（%）治疗前48.448.45.85.851.651.611.311.31.91.91.61.6595926261.91.90.50.575759090治疗后16.616.62.82.849.349.313.213.23.
20、83.81.51.512712775750.50.50.30.310102525结论LMWH治疗前后P0.05，治疗后凝血及纤维指标改善明显，未见明显的出血倾向及其他不良反应，LMWH治疗恶性肿瘤并发DIC方便安全、经济有效，值得推广应用确诊后皮下注射LMWH，5000IU/d每天监测下列凝血及纤维指标至临床表现消失，指标恢复3天后，停药恶性肿瘤合并DIC患者40例梁素美等,肿瘤防治研究,2008依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防151位行腹位行腹部和盆腔手部和盆腔手术的肿瘤患术的肿瘤患者者来自日本来自日本最新的多最新的多中心、开中心、开放式研究放式研究113位于手术后位于手术后24-36h内，
21、皮下注射依诺肝内，皮下注射依诺肝素，素，20mg/次，次，q12h，使用使用14天天38位于手术后，使用位于手术后，使用间歇充气装置（间歇充气装置（IPC）依诺肝素组依诺肝素组IPC组组Masato Sakon. et al., Thrombosis Research,2010Masato Sakon. et al., Thrombosis Research,2010依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防Masato Sakon. et al., Thrombosis Research,2010结论：结论：1.2%19.4%依诺肝素依诺肝素14天方案用天方案用于腹部和盆腔肿瘤术于腹部和盆腔肿瘤术后后VTE的预防，与的预防，与IPC相比，更好地降相比，更好地降低低VTE发病率，且不发病率，且不增加出血风险。增加出血风险。依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防不同肝素的药理学特性依诺肝素是全球临床使用最多的依诺肝素是全球临床使用最多的LMWH。FDA提示：不同类别的提示：不同类别的LMWH不能互换。不能互换。唯一国产依诺肝素（亿喏佳）与进口药品的生物等效性试验
