1、 肿瘤化疗相关性肝损伤肿瘤化疗相关性肝损伤 化疗相关性肝损伤的诊治5药物性肝损伤的病理生理学基础2致化疗相关性肝损伤发生的因素3化疗相关性肝损伤的常见药物4讨论化疗相关性肝损伤的重要性1靶向治疗靶向治疗化疗化疗放放 疗疗手手 术术恶性肿瘤恶性肿瘤其它其它靶向治疗靶向治疗化疗化疗放放 疗疗手手 术术肝损伤肝损伤其它其它化疗的化疗的不良反应不良反应肾损伤肾损伤黏膜炎黏膜炎胃肠道反应胃肠道反应骨髓抑制骨髓抑制皮疹皮疹色素沉着色素沉着脱发脱发听力衰退听力衰退心肺毒性心肺毒性神经毒性神经毒性出血性膀胱炎出血性膀胱炎其他其他影响肿瘤治疗及预后影响肿瘤治疗及预后药物性肝损伤的病理生理学基础2化疗相关性肝损伤
2、的诊治5致化疗相关性肝损伤发生的因素3化疗相关性肝损伤的常见药物4讨论化疗相关性肝损伤的重要性1药物性肝损害药物性肝损害药物或药物或/ /及其代谢产物引起的肝损及其代谢产物引起的肝损害害（drug-induced liver injurydrug-induced liver injury，DILIDILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%50%，是导，是导致肝衰竭死亡的主要原因致肝衰竭死亡的主要原因药物及其中间代谢产物对肝脏的药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒直接毒性性
3、作用作用机体对药物的机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝过敏反应（免疫特异质肝损害）损害）或或代谢异常（代谢特异质肝损害）代谢异常（代谢特异质肝损害） 肝细胞变性、坏死肝细胞变性、坏死 肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积 纤维化纤维化 肝血管病变肝血管病变致化疗相关性肝损伤发生的因素3化疗相关性肝损伤的诊治5药物性肝损伤的病理生理学基础2化疗相关性肝损伤的常见药物4讨论化疗相关性肝损伤的重要性1抗生素抗生素 371(21.99%)解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%)消化病药物消化病药物 124(7.35%)化疗药化疗药 122(7.23%)心血管用药心血管用药 109(6.46%)精神科用药精神科
4、用药 101(5.99%)一般市售药一般市售药 97(5.75%)中药中药 80(4.74%)激素制剂激素制剂 78(4.62%)抗过敏剂抗过敏剂 63( 3.73%)抗凝药抗凝药 61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.
5、24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)其它其它 68(4.03%) 药物相互作用药物相互作用基础肝病基础肝病 年龄年龄 性别性别基因多态性基因多态性影影响响药药物物代代谢谢药药物物毒毒性性增增加加肝肝脏脏代代谢谢功功能能 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 中晚期肝病患者功能肝细胞减少中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响药酶活性，致肝病因子影响药酶活性， （酒精、自身免疫、病毒）（酒精、自身免疫、病毒）原发性肝病对化疗药物的影响原发性肝病对化疗药物的影响 病毒性肝炎是化疗后独立危险因素病毒性
6、肝炎是化疗后独立危险因素肿瘤合并乙肝占肿瘤合并乙肝占10%10%以上以上HBsAg阳性患者化疗后HBV-DNA再活动 的发生率为10%-50%，死亡率4%-60%。小儿血液病肝损害发生率高于成人小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 45% 5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶年龄是年龄是5-Fu5-Fu毒性的独立危险因素毒性的独立危险因素柔红霉素柔红霉素动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率增加动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率增加蒽环类药物蒽环类药物主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢对阿霉素和表阿霉素的清除率对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性女性 男性男性表阿霉素
7、表阿霉素女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5 5氟尿嘧啶：女性用药毒性增加氟尿嘧啶：女性用药毒性增加 相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 美国，每年有美国，每年有120120人死于因特异体质接受常规剂人死于因特异体质接受常规剂 量药物发生的急性肝损伤量药物发生的急性肝损伤。 尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长
8、药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP450 3A4CYP450 3A4与多种化疗代谢相关与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4CYP450 3A4抑制剂抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加二者合用导致化疗药物毒性增加 顺铂顺铂 2E1 3A4 环鳞酰胺环鳞酰胺 2B6 2C9 3A4 阿糖胞甘阿糖胞甘 3A4 多西紫杉醇多西紫杉醇 1B1 3A4 3A5 阿霉素
9、阿霉素 2D6 3A4 足叶乙甙足叶乙甙 1A2 2E1 3A4 3A5 异环磷酰胺异环磷酰胺 2A6 2B1 2B6 2C9 2C18 2C19 3A4 3A5 依立替康依立替康 3A4 3A5 紫杉醇紫杉醇 2C8 3A4 3A5 拓扑替康拓扑替康 3A4 替尼泊苷替尼泊苷 3A4 长春碱长春碱 3A4 长春新碱长春新碱 3A4 长春瑞宾长春瑞宾 3A4 肝脏肝脏细胞色素细胞色素P450-P450-3A43A4 顺铂顺铂 阿霉素阿霉素 紫杉醇紫杉醇 多西紫杉醇多西紫杉醇 长春新碱长春新碱 长春瑞滨长春瑞滨 伊立替康伊立替康 足叶乙甙足叶乙甙 阿糖胞苷阿糖胞苷 克拉红霉素克拉红霉素 异环磷酰
10、胺异环磷酰胺 环磷酰胺环磷酰胺 络氨酸激酶抑络氨酸激酶抑 制剂制剂 .感染感染HBVHBV药物代谢缓慢药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围药物浓度超出安全范围毒毒性性增增加加抑制抑制化疗相关性肝损伤的常见药物4化疗相关性肝损伤的诊治5药物性肝损伤的病理生理学基础2致化疗相关性肝损伤发生的因素3讨论化疗相关性肝损伤的重要性1通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常程度的肝功能异常 烷化剂烷化剂抗代谢类抗代谢类蒽环类蒽环
11、类紫杉类紫杉类长春碱类长春碱类拓扑异构拓扑异构酶抑制剂酶抑制剂铂类铂类其他其他CTXMTXADMPTXVCRCPT-11PDDASP亚硝脲类亚硝脲类氟尿嘧啶氟尿嘧啶EPIDOCVLBTPTL-OHP干扰素干扰素DTICAra-cTHPNVBOPTCBP替莫唑胺替莫唑胺GEMDRNVDSVP-16奈达铂奈达铂 高度可能高度可能 ASP MTX(长期长期) Ara-c L-OHP CPT-11 PTX DOC GEM 蒽环类蒽环类 IFN（高剂量）（高剂量） 高度可能高度可能 BUS BCNU MTX CTX MMC Ara-c （大剂量）（大剂量）偶致不可逆偶致不可逆 BUS(高剂量高剂量) D
12、TIC BCNU(高剂量高剂量) MTX Ara-c MMC 其他（个例）其他（个例） DTIC VCR 6-MP 6-GT HU IFN（低剂量）（低剂量）分子靶向药物的肝损伤分子靶向药物的肝损伤利妥昔单抗（利妥昔单抗（RituximabRituximab，美罗华），美罗华） 单药应用可有轻微的肝酶上升单药应用可有轻微的肝酶上升吉非替尼 厄洛替尼 伊马替尼拉帕替尼 索拉菲尼 舒尼替尼CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性化疗相关性肝损伤的诊治5药物性肝损伤的病理生理学基础2致化疗
13、相关性肝损伤发生的因素3化疗相关性肝损伤的常见药物4讨论化疗相关性肝损伤的重要性11. 一般表现：一般表现：血清转氨酶和胆红质的暂时升高血清转氨酶和胆红质的暂时升高2.重者：重者：乏力、食欲低下、黄疸。肝细胞性黄疸、乏力、食欲低下、黄疸。肝细胞性黄疸、肝内梗阻性黄疸肝内梗阻性黄疸3.严重者：严重者：中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性坏死，肝纤维化或肝脂肪变性4.4. 肝静脉阻塞综合征肝静脉阻塞综合征：为肝窦内皮细胞受损、肝为肝窦内皮细胞受损、肝内小静脉阻塞内小静脉阻塞，静脉回流障碍，静脉回流障碍、血栓形成和缺、血栓形成和缺血、肝细胞坏死。
14、血、肝细胞坏死。表现为肝酶和胆红质显著升表现为肝酶和胆红质显著升高、腹水、肝大高、腹水、肝大、肝性脑病肝性脑病1.1.应用化疗药物后出现的肝损伤症状应用化疗药物后出现的肝损伤症状2.2.血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高3.3.肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因后出现异常且排除其他病因4.4.再次化疗时重复出现再次化疗时重复出现5.5.肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变6.6. 需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝需与肝转移、病毒性肝炎及其它
15、药物所致的肝功能异常相鉴别功能异常相鉴别不良反应不良反应 1级级 2级级 3级级 4级级胆红素胆红素 N1.5N 1.53.0N 3.010.0N 10.0NALT/ AST N 2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0NGGT N2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0NAKP N2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0NN代表代表正常值上限正常值上限l了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗l肝功能达到以下标准才可考虑化疗肝功能达到以下标准
16、才可考虑化疗 血清胆红素血清胆红素 1.51.5正常值上限（正常值上限（N N） AKPAKP、AST AST 和和ALT 2.5ALT 2.5N N（无肝转移（无肝转移), ), 若若 有肝转移，有肝转移，AKPAKP、AST AST 和和/ /或或 ALT 5ALT 5N N 化疗期间化疗期间1 1、密切监测肝功能、密切监测肝功能2 2、注意合并用药对肝脏的影响、注意合并用药对肝脏的影响3 3、合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫、合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫 定治疗定治疗4 4、对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保、对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保 肝药物肝药物5 5
17、、出现肝损害应给予积极保肝治疗、出现肝损害应给予积极保肝治疗化疗后随访监测化疗后随访监测出现2级的肝毒性时暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75%如第二次出现2级的肝毒性，则暂停化疗药物，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50%如第三次出现2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药 1.1. 抗肿瘤药物大多经肝代谢抗肿瘤药物大多经肝代谢, ,肝脏毒性较为常见肝脏毒性较为常见 2.2. 临床表现多样临床表现多样, ,轻者肝功能异常，重者中毒性轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭肝炎或爆发性肝衰竭 3.3. 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大抗肿瘤药引起的肝
18、损害的预后差别较大, ,肝脏肝脏毒性大多可逆毒性大多可逆, ,有些即使停药仍可造成纤维化有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化或肝硬化4.4. 存在肝脏基础病的肿瘤患者存在肝脏基础病的肿瘤患者, ,化疗可能使肝病化疗可能使肝病加重加重, ,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染5 5. . 化疗可以激活乙肝病毒复制化疗可以激活乙肝病毒复制, ,因此建议乙肝患者因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物预防性使用抗病毒药物, ,以降低病毒的激活以降低病毒的激活6.6. 对于严重肝病的患者对于严重肝病的患者, ,有些化疗药物要慎用或减有些化疗药物要慎用或减量应用量应用7.7. 出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药谢谢 谢！谢！
