1、 白血病 ( leukemia) 是造血干细胞克隆（clonal）性疾病，是一组高度异质性（heterogeneous）的恶性血液病 (malignant hematonosis)，其特点为。 白血病细胞有(形态和功能)和(增多或减少)的异常，而正常造血功能受抑制，由于增殖与分化过程失衡，致使白血病细胞在骨髓中大量积聚、骨髓腔内压力增高，以及白血病细胞浸润，使窦样隙屏障被破坏，各阶段不成熟的细胞进入血液，进入血液的白血病细胞留在血液中的时间也较正常细胞要长，白血病细胞离开血管进入组织也不象正常成熟细胞那样在短期内死亡，而保持继续分裂的能力，形成脏器内白血病细胞浸润。 我国各类白血病的发病率为2
2、.67/10万人，急性白血病多于慢性白血病，在全国各年龄恶性肿瘤死亡率（mortality）中白血病占第六位（男性）和第八位（女性），在儿童和35岁以下的人群中占第一位。，如： 美国白人 8.79.0 /10万 美国黑人 6.8 /10万 以色列犹太人 6.1/10万 以色列非犹太人 5.3/10万 临床出现不同程度的贫血、出血、发热、胸骨压痛及肝脾、淋巴结肿大，可危及生命。 急性白血病十分多见，急性髓性白血病出现的机会明显高于急性淋巴细胞性白血病，慢性白血病均不明显。 骨髓白血病细胞抑制幼红细胞生骨髓白血病细胞抑制幼红细胞生成，出血成，出血头晕、乏力、心悸、气短头晕、乏力、心悸、气短脸色、口
3、唇、眼睑、手掌和甲床脸色、口唇、眼睑、手掌和甲床苍白，心率加快，心脏增大，心尖区收苍白，心率加快，心脏增大，心尖区收缩期杂音缩期杂音级级 无论急、慢性白血病均有明显的乏力、消瘦、发热等症状，而慢性白血病往往还伴有高代谢表现，如CML时的类似甲亢、痛风等表现和慢淋时的耐受力下降、免疫功能紊乱等症状。 由于免疫功能紊乱和正常中性粒细胞减少，白血病均有发热和继发感染，但髓性以皮肤感染为主，慢淋以体液免疫紊乱明显，而急淋则最晚发生中性粒细胞减少。 ， T 38.5 原因：原因：ANC0.5109/L、白血病细胞抑制中性、白血病细胞抑制中性粒细胞、化疗骨髓抑制、免疫功能下降粒细胞、化疗骨髓抑制、免疫功能
4、下降 部位：口腔、上呼吸道部位：口腔、上呼吸道 病原菌：病原菌：G+、 G-菌，菌，霉菌，其他条件致病菌霉菌，其他条件致病菌 当治疗或尚未治疗的患者出现剧烈头痛或恶心、呕吐时，白血病细胞对中枢神经系统的浸润是不容质疑的，急性白血病的各种类型常见。 白血病患者肝脾淋巴结肿大和疼痛感都是白血病细胞浸润的证据。但不同类型的白血病各有特点。髓性白血病 1/31/2有肝脾肿大。而除单核细胞白血病外，一般无淋巴结肿大；淋巴细胞白血病淋巴结肝脾肿大明显外，1/41/2患者有明显疼痛感和骨骼压痛。 眼眶骨膜绿色瘤眼眶骨膜绿色瘤 睾丸、卵巢浸润睾丸、卵巢浸润 M1 M2 易伴发绿色瘤易伴发绿色瘤 M3 常表现出
5、血倾向或并发常表现出血倾向或并发DIC、 纤溶亢进纤溶亢进 M4 M5 常表现牙龈肿胀、皮肤浸润常表现牙龈肿胀、皮肤浸润 M6 贫血表现较重贫血表现较重 M7 易发生急性骨髓纤维化、骨髓干抽易发生急性骨髓纤维化、骨髓干抽 L1 L2 L3 易发生肝脾、淋巴结肿大、骨骼疼痛、易发生肝脾、淋巴结肿大、骨骼疼痛、 脑膜白血病脑膜白血病 细胞成熟障碍可阻滞在不同阶段，阻滞发生在较早阶段称为阻滞在较晚阶段称为 有时也用自然病病程分类，为急性白血病，612 个月为亚急性白血病，为慢性白血病 被认为是，以骨髓中异常原始细胞急性增生，正常造血受抑制，导致贫血和血小板减少为特征的恶性血液病。 则是骨髓中，以细胞
6、和体液免疫紊乱、造血细胞生长抑制为特征的恶性血液病。 区别:前者直接影响骨髓多能干细胞，而后者对多能干细胞的影响是不明显的，或者是间接的和继发性的。 ，以为基础，以幼稚血细胞、嗜酸、嗜碱粒细胞增多为特征。而则以成熟淋巴细胞增生为特征，仅50%患者表现为克隆性增生。前者急变类型广泛，而后者基本局限在淋巴细胞系统。 ：射线、苯类化学品、细胞毒药物和某些 抗生素；：克隆性造血病变、获得性免疫缺陷 症、再生障碍性贫血等；：唐氏综合征、范可尼综合征等；：myc、erbB、ras等；：人类T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、 EB病毒等。 virus RNA病毒，也称逆转录病毒，简称逆病毒病毒，也称逆转录病
7、毒，简称逆病毒（retrovirus） DNA宿主细胞宿主细胞RNA病毒病毒RNA前病毒前病毒（provirus) 在大多数脊椎动物的细胞基因组内发现与病毒性瘤基因同源的基因，称为细胞性癌基因（cellular oncogenes, C-ONC），也称原癌基因（protooncogens） 一般认为逆病毒感染在适当条件下能激活C-ONC，使其成为细胞恶变的基因，导致靶细胞恶变。 前病毒插入宿主细胞染色体DNA，使抑癌基因失活，致癌基因激活。 人类人类T细胞白血病病毒（细胞白血病病毒（HTLV-1） EB病毒与儿童急性淋巴细胞白血病、病毒与儿童急性淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤和传染性单核
8、细胞增多症有关淋巴瘤和传染性单核细胞增多症有关 病毒是主要的致病因素病毒是主要的致病因素 是通过逆转录酶作用合成DNA，并使之整合到宿主细胞DNA中去，从而改变了宿主细胞的生物学特性，使正常干细胞转变为恶性细胞株。 一定量的一定量的射线诱发急性白血病射线诱发急性白血病 原子弹爆炸的核辐射使白血病发病率增原子弹爆炸的核辐射使白血病发病率增加数十倍加数十倍 放射治疗放射治疗100-500 cGY，白血病增加，白血病增加 同位素同位素32P 照射使白血病发病率增加照射使白血病发病率增加 DNA断裂断裂 DNA重组重组 DNA不不完全修复完全修复 单卵孪生比双卵孪生发病率高单卵孪生比双卵孪生发病率高1
9、2倍倍 染色体异常的先天性遗传病：染色体异常的先天性遗传病： 21三体综合征（三体综合征（Down综合征）综合征）20倍倍 先天性全血细胞减少症先天性全血细胞减少症 （Fanconi 综合征）综合征） 先天性血管扩张红斑症（先天性血管扩张红斑症（Bloom综合征）综合征） 就目前所公认的机制，主要包括染色体易位、重组、异常非二倍体染色体等造成的各种融合基因，导致细胞分化、凋亡或增殖的异常。而对染色体的影响可能是上述白血病病因中的任何一种或几种共同作用所造成的。对白血病诊治有价值的是，各种基因都有可能转录一段有功能的肽类或其他蛋白质，使人们对白血病的研究有一个个特定的方向。转录因子受累转录因子受
10、累- 与造血细胞发育相关与造血细胞发育相关 AML1相关白血病相关白血病 TEL相关白血病相关白血病- 与造血细胞分化相关与造血细胞分化相关 RARa a相关白血病相关白血病- 同源盒基因相关同源盒基因相关 MLL、HOX、PBX相关白血病相关白血病- 核孔蛋白基因相关核孔蛋白基因相关 NUP 98、NUP 214 相关白血病相关白血病- 与细胞凋亡相关与细胞凋亡相关 t(14;18)(q32;q21) Bcl-2 t(17;19)(q22;p13)- 与细胞周期相关与细胞周期相关 t(11;14)(q13;q34) Bcl-1编码的编码的CyclinD1 生长因子受体改变生长因子受体改变如如
11、 Stem cell factor receptor (kit)CSF-1 receptor (fms)EGF receptor (erb-B)insulin receptorMM t(4;14)(p16;q32) FGFR-3 CMML t(5;12)(q33;p13) PDGFR 信号传导通路异常信号传导通路异常酪氨酸激酶介导酪氨酸激酶介导t(9;22)(q34;q11)Ras介导的生长因子、介导的生长因子、细胞因子的信号传导细胞因子的信号传导造血生长因子造血生长因子 如如 CSF，EPO，IL3t(5;14)(q31;q32) IL3 所谓病因只是与白血病发病高度相关的一些因素，并都得到
12、病理生理的证实，而且并不是所有的白血病对这些因素都有对应关系。对某个白血病来说，可能仅仅只有一个已知的病因。如CML与化学品就无关，只是射线的长期辐射会有明显的致病作用。 白血病是一种白血病是一种，也见于红系，也见于红系细胞、巨核细胞和淋巴细胞；细胞、巨核细胞和淋巴细胞； 白血病细胞增殖失控，分化成熟能力丧失，白血病细胞增殖失控，分化成熟能力丧失，其增殖活力低于正常细胞；其增殖活力低于正常细胞； 白血病细胞增殖周期延长（白血病细胞增殖周期延长（65-85h） 入血白血病细胞留在血液中的时间延长入血白血病细胞留在血液中的时间延长 白细胞多数在1050109L，少部分5109L或100109L。
13、在急性髓细胞白血病时，仅见原始细胞和成熟细胞，或仅见原始阶段细胞，而中间阶段细胞缺如。 关键：关键：。 白血病细胞的形态一般与正常原始及幼稚细胞异常。 白血病的原始细胞有时形态学难以区分，可借助细胞化学作出鉴别。 1.溶菌酶 急单和急粒单白血病显著急单和急粒单白血病显著，急粒正常也急粒正常也可可。 2.末端脱氧核苷酰转移酶末端脱氧核苷酰转移酶 急淋活性，急性髓细胞白血病或。 3.尿酸 4.电解质及酸碱平衡紊乱 低钾/高钾、低钠和（或）低氯、低钙、代酸。 急性白血病的治疗包括两个重要环节： ，为抗白血病治疗创造条件； ，促进正常造血功能的恢复，具体措施为： 一、支持治疗 二、化疗化疗是白血病治疗
14、的重要手段 三、诱导分化治疗 四、骨髓移植（bone migration， BMT） 五、免疫治疗如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、LAK细胞、单克隆抗体等。 六、造血因子G-CSF、GM-CSF与化疗同时应用或化疗后应用。 七、中枢神经系统白血病的防治G1SG2MG0 早期、足量、联合、间歇、阶段、个体化早期、足量、联合、间歇、阶段、个体化是指从化疗开始到完全缓解的阶段。是指从化疗开始到完全缓解的阶段。迅速杀灭白血病细胞，使白血病的症状、迅速杀灭白血病细胞，使白血病的症状、体征消失，血象和骨髓象基本恢复正常，体征消失，血象和骨髓象基本恢复正常，达到完全缓解。达到完全缓解。（ 层流帐层流帐层流病
15、房层流病房未作特殊治疗的急性白血病，中数生存期为3个月。儿童急淋完全缓解率达97100%，5年无病生存率为5075%，成人为80、50%，急非淋完全缓解率为7085%。急、慢性白血病分型，按临床细胞分化特点的分型；各细胞性质的分型，按骨髓细胞类型分型；综合分型，结合临床和细胞类型的分型；，一种对急性白血病的光镜下白血病细胞形态结合细胞化学染色的分型；免疫学分型，对白血病细胞表面免疫标记结果的分型法；形态学、免疫学和细胞遗传学（MIC）分型，在形态学、免疫学基础上，结合核型分析，对白血病和其他恶性血液病的一种新的，正在广泛采用的分型法；形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）分型，是对
16、恶性血液病从表型到基因的综合分型，尚未在国内外全面应用，但对疾病发生、发展、治疗和预后判断上都有帮助的全新分型法。 骨髓细胞形态学诊断迄今仍是急性白血病诊断、分型的最主要依据，特别是原始细胞的数量和形态，FAB分型提出以原始细胞30%为急性白血病的诊断标准。以原始细胞形态学特征，将急性白血病分为 (acute lymphocytic Leukemia，ALL)、(acute myeloblastic leukemia ，AML) 或称（acute non- lymphocytic leukemia，ANLL） 两大类及其亚型（见表11-1或表10-2和p6872），以后进行了多次修改补充，由于
17、分型标准明确，目前已被各国广泛采用。 利用了造血细胞分化成为成熟细胞过程中会出现一系列的免疫表型的变化，而白血病发生学的成熟遏制学说认为，故白血病细胞往往停滞在细胞分化的某一抗原表达阶段，故利用单克隆抗体检测相应白细胞表面抗原或胞质内的分化抗原进行白血病类型的鉴别、细胞发育阶段的鉴别，从而指导治疗，判断预后。 是指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。 20世纪70年代末以来，由于单克隆抗体与流式细胞术的发展，1982年国际上统一使用分化群（cluster of differentiation， CD）作为白细胞分化抗原和相应McAb的命名，
18、至今已命名了从。CD抗原开始被发现表达在细胞膜上（mCD），随着细胞分化呈规律性消长，后来又发现在细胞分化过程中，有的CD抗原先出现在细胞质中（CyCD），随后逐渐表达在膜上。CD也可以阶段性形式存在于血清（浆）中（sCD）。 LDA除表达在白细胞外，也表达在红细胞系和巨核细胞/血小板谱系，还广泛分布与非造血细胞。 T祖细胞（pro-T）的表型为CD34+、TdT+、CD10+、CD7+、未成熟T细胞标志CD3、CD4和CD8。在T细胞发育过程中，。 CD4- CD8- CD4+CD8+ 发育CD4+ CD8- TCR+和CD4- CD8+ TCR+的两群成熟胸腺细胞，进入外周淋巴器官和血液。
19、 在正常外周血中通常存在CD3+CD4+CD8-（TH/TI），CD3+CD4-CD8+（TS/TC），CD3+ CD4+ CD8+和CD3+ CD4- CD8-四种表型不同的T细胞，它们分别占T细胞总数的60%70%，20%30%，1%3%，1%10%。前三种表型细胞的TCR主要为TCR，而CD4- CD8- T细胞主要表达TCR，他们都执行细胞免疫功能。 B细胞分化主要分B祖细胞、前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞6阶段。 此期最早识别的B细胞特异性抗原是CD19，同时表达CD34、细胞核TdT、HLA-DR、CD40、CyCD22。CD34和TdT消失，出现CyCD7
20、9、CD10、CD20、CD9、CDw78、CD74，c+（胞浆IgM重链）。 CD9、CD10消失，出现 SIgM、CD22。CD20、CD24、CD40、CD72、CD74、CDw78、CD79表达增加。其他新的B抗原CD37、CD2、CDw75、CDw76相继出现。 SIgM和IgD同时表达，并出现CR、FcR和丝裂原受体，上述B细胞抗原继续存在。 成熟B细胞被抗原或丝裂原刺激后，成为活化B细胞，继之增生和分化。在此过程伴随表达B细胞激活抗原CD23、CD77、CD80、CD86和其他激活相关抗原如CD25、CD26、CD30、CD69、CD70、CD71、CD38等。膜结合型Ig逐渐减
21、少，分泌型Ig逐渐增加，并可发现Ig基因重链类型转换。 激活B细胞进一步分化成为产生抗体的浆细胞。 ： CD19、CD20、CD21、 CD22、CD77 和CD79， 它们的表达只限于B细胞上，在鉴别细胞系上是十分重要的标志。B细胞相关性抗原细胞相关性抗原： CD5、CD9、CD10、CD23、CD24、CD37、CD40、CD53、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CDw78、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85、CD86、CD124和CD139。 从髓系祖细胞终末分化的成熟细胞（粒细胞、单核细胞、血小板和红细胞）间各阶段细胞特征性标志还不十分清楚。根据粒细
22、胞和单核细胞上的髓系抗原表达试将其大致分为七种类型 :：CD13、CDw17、CD32、CD87、CD88、CD89、CDw92、CD93、CD156、CD157、CD163。其中CD13在原粒细胞质中表达比膜上早，在AML诊断上十分重要。CD15和CD65。CD65是特异性髓系抗原，强表达在成熟粒细胞，弱表达在单核细胞上。 CD14和CD33。CD14主要强表达在单核-巨噬细胞，弱表达在粒细胞上。CD33抗原分布只限于造血系统内，表达在髓系祖细胞CFU-GEMM、CFU-GM、CFU-G、CFU-M以及相应的白血病细胞上。约80%AML原粒细胞表达CD33抗原，而终末分化的粒细胞CD33抗原
23、弱表达。 CD16、CD64、CD68、CD91、CDw136和CD65。CD68是目前发现可靠的检测造血系统内单核-巨噬细胞系统的特异标志，用CD68单抗可将AML-M1M3与AML-M4及AML-M5区别开来。 ：CD34和CD90。CD34和CD90虽列在髓系抗原中，但都属于造血干、祖细胞抗原 。CD34除表达在早期造血干、祖细胞外，还表达在约40%的AML和60%的ALL上，这些CD34+的白血病细胞可能来自具有多系性分化能力的分化不良的前身细胞。 这些抗原主要存在于其他系细胞上，但在某些髓系细胞上也有表达，如：CD4、CD7、CD9、CD10、CD11b、CD11c、CD31、CD3
24、6、CD38等。 在巨核细胞系发育过程中依次出现PPO、CD41a（b/a）、CD41b（b）和CD61（a）、CD42（b）。还可表达CD36。血小板具有丰富的胞内颗粒，正常情况下血小板处于静止状态。目前研制出的抗血小板单抗如CD9、CDw17、CD31、CD36、CD41a、CD41b、CD42a、 CD42b、CD61，主要都针对静止的血小板。当血小板被激活时，血小板中颗粒内容物释放，整合到活化的血小板质膜内，成为一些激活抗原，如CD62 （P-选择素）、CD63及CD107a和CD107b。 血小板GPb （CD36）、血型糖蛋白A、H。 抗原选择性地表达在不成熟的造血干细胞、祖细胞上
25、，是一个。多能造血干细胞（CFU-GEMM）和定向造血干细胞（CFU-GM，CFU-Meg、BFU-E、BFU-Eo、CFU-Bas）、T祖细胞（pro-T）、B祖细胞（pro-B）都在CD34+群内。CD34+抗原在早期造血祖细胞内呈高水平表达，随着细胞成熟其表达呈进化性下降，继而消失。目前CD34已作为能识别人类最早造血干、祖细胞的重要标志。 现人们把 急淋分为B细胞型（80%）和T细胞型（20%）。 早B前体-ALL：无标志性急淋（Null-ALL） 普通型急淋（Common-ALL） 前B急淋（Pre-B-ALL） B细胞急淋（BALL） 早T前体-ALL T细胞ALL，CD34抗原表
26、达与低分化形式的AML相关，在M0、Ml、和M5a型中往往有较高表达率，而白血病细胞较成熟的亚型M2b、M3及M5b则极少表达或不表达；与分化程度相对较高的AML相关， 50% M3可阳性；与单核细胞白血病相关(M4、M5)；单抗为AML所特有，比CD33、CD13更敏感。的单抗被认为是分别鉴定M6、M7敏感。阳性AML缓解率明显低于，CD13阳性预后差、生存期短。 特异性染色体的异常是恶性血液病发生过程中的重要环节，更代表疾病的本质，细胞染色体分析已成为研究和诊断白血病的重要方法之一。 AML核型异常检出率达93%，一类是平衡型畸变，是和FAB亚型相关的特异性染色体结构重排，其结果产生融合基
27、因，约占60%。另一类是和FAB亚型不相关的异常，多数为数目异常的不平衡畸变，表现为染色体整条或部分增加或丢失，最多见是+8，其次为5/del（5q），7/del（7q）和+21。 白血病的这些特异性染色体易位在分子水平的改变，表现为与白血病发病机制有关的基因重排（rearranged）及各种（fusion gene）的形成，在病程中比较稳定，是可靠的分子标志（molecular target）(见表11-7)。ALL为单克隆淋巴细胞的恶性增殖，产生大量单一和特定的DNA重排片段，故可显示与胚系带位置不同的独特的重排带型，成为该恶性克隆的分子基因标志。 2001年，造血组织肿瘤新的WHO分类方
28、案建议中将，并且将骨髓原始细胞20%、但伴有重现性遗传学异常者均诊断为急性白血病。新分型方案结合临床、结合染色体核型改变及其受累基因的异常表达，将急性白血病分类与发病机制、靶基因治疗相结合，具有重要的临床和研究价值。新方案比FAB分型更为全面、合理，对治疗的选择与预后判断有更大的指导意义。开展新方案每例白血病均要进行遗传学和分子生物学检验，全面普及有一定难度，此外还有些看法，专家们尚未统一，值得进一步商榷。 临床起病多急骤，常见症状为发热，进行性贫血、出血、和多种浸润表现，多见骨关节疼痛，较明显的肝脾、淋巴结肿大，甚至中枢神经系统浸润的表现 大多数患者的白细胞数增多，甚至可高达100109/L
29、，亦出现较多的原始及幼稚细胞，此称为“”（leukemic leukemia）；部分患者白细胞数正常或减少，未发现幼稚细胞可称为“”（aleukemic leukemia）。红细胞和血小板进行性减少，幼红细胞可见。 骨髓增生明显活跃或极度活跃，白血病性多伴有恶性肿瘤细胞形态学特征，细胞大小相差较大，胞质量少，胞核大，形态不规则，常有扭曲、折叠、切迹、分叶或双核等。核染色质粗糙，核仁明显、数目多，核质发育不平衡，胞核发育往往落后于胞质。胞质内易见空泡，出现Auer小体有助于AML的诊断。核分裂相多见。（basket cell）等退行性变多见。正常幼红细胞（除M6外）和巨核细胞减少（除M7外）。AML可出现“”（hiatus leukemicus）现象，即较成熟的中间阶段细胞缺如，亦残留少量成熟粒细胞。少数病例骨髓增生低下，但白血病性原始细胞仍30%，可诊断为低增生性急性白血病。 免疫标记诊断及鉴别T系-ALL、B系-ALL和AML，并可进一步鉴别亚型。 某些类型的急性白血病亚型之间与免疫表型、染色体核型及分子基因标志的关系密切，有助于类型诊断和鉴别诊断。 正常CFU-CM严重受抑或不生长，而白血病祖细胞集落生成单位（CFU-L）却明显增多。缓解时，CFU-L不生长或极少成集落，而CFU-CM恢复到正常水平。
