1、患者信息u男 u63岁 体重 84kg 身高 169cm BMI 29.4Kg/cm2u住院号：1387635u主 诉：间断双下肢水肿7年，痰中带血伴镜下血尿1年。u入院日期：2013-06-28u出院日期：2013-07-26现病史现病史既往史u甲状腺功能亢进10余年，间断口服丙硫氧嘧啶10年（自我感觉心悸时口服，好转后自行停药，未规律复查），2个月前改为口服甲巯咪唑片；u前列腺增生病史1年。既往检查甲功：既往检查2012.8.28-2013.3.12北京友谊医院，抗感染及对症治疗2012.8.30胸部CT示：双肺间质病变合并感染可能，双侧部分支气管轻度扩张可能，请结合临床。病例特点u老年男
2、性，慢性病程；u甲亢病史10余年，间断口服丙硫氧嘧啶10年，2月前改服甲巯咪唑；u病程中有：双下肢水肿、皮下紫癜、反复咯血，多次抗感染治疗效果不佳血尿、蛋白尿(尿常规尿蛋白2+3+，红细胞40-110/HPF)体重下降轻度贫血（血红蛋白94-109g/L）肾功能进行性坏转(血肌酐119-136.6-165-216.6-176umol/L)，入院时估算e-GFR34.7ml/min/1.73m2 u查体：T36.4,P75次/分,R20次/分,Bp15075mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心界不大，心率75次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，双下肢轻度水肿。入院诊断u慢性肾小球肾炎
3、u慢性肾脏病,3期肾性高血压代谢性酸中毒u甲状腺功能亢进症u贫血待查u支气管扩张？诊疗过程甲功检查u查：uTG-Ab:3000IU/mLuTPO-Ab:1178IU/mLuTRAb:6.64IU/mLu甲状腺B超：甲状腺右叶厚2.7cm，左叶厚2.5cm，峡部厚0.5cm。甲状腺弥漫性肿大，请结合临床，鉴别甲亢与桥本氏病。肾穿病理结果u荧光：IgM+C3+，余阴性u肾穿组织可见26个肾小球，3个球硬化，其余肾小球系膜细胞轻度增生，毛细血管襻明显破坏，其中12个细胞纤维性新月体形成，2个节段性硬化，部分缺血性皱缩。肾小管上皮细胞颗粒状变性，多灶状及片状萎缩，肾间质多灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化
4、。小动脉管壁增厚，管腔狭窄。u符合型新月体肾小球肾炎（ANCA相关性小血管炎）。u病理讨论：患者痰中带血未减轻，肌酐入院后（入院前176umol/L）有上升，排除感染可能后，暂考虑激素加免疫抑制剂治疗，请各科会诊。会诊意见u内分泌：甲状腺度，质软，考虑桥本氏病合并Graves病，建议停用甲巯咪唑片，甲亢根治治疗（但存在永久性甲减风险），请核医学会诊；u核医学：严禁碘饮食，停用甲巯咪唑2-3周复查甲功，待甲功指标合适时考虑I131治疗；会诊意见：u呼吸科：考虑肺间质病，ANCA相关性小血管炎累及肺脏可能大，同意激素加免疫抑制剂治疗，肺部病变无明确用药禁忌；u风湿免疫科：甲强龙40mg静点每日治疗
5、，注意密切监激素副作用如测血糖、血压、消化道溃疡出血等；患者目前肾功能不全，暂不予免疫抑制剂，待肾功能恢复后可考虑加用环磷酰胺治疗，规律复查。调整治疗计划u7.11（D15）加用甲强龙40mg ivgtt qd奥美拉唑肠溶片20mg qd碳酸钙750mg tid骨化三醇0.25ug qd复方氯己定+碳酸氢钠注射液交替漱口u药学监护：患者空腹血糖、早餐后、睡前血糖尚可，午餐和晚餐后血糖升高11-17mmol/L，瞩其控制饮食，7.22加用阿卡波糖100mg tid 餐前嚼服血压维持在140/70mmHg，心率70-80次/分7.15查血钾3.5mmol/L,无水肿，停用利尿剂，尿量渐增加2200
6、-2500-3000-4200ml调整治疗计划：u7.13（D17）停用甲巯咪唑u7.15（D19）加用复方环磷酰胺50mg qdu7.18（D22）诉偶咳痰，痰中带血减轻，尿色变淡用药情况用药情况心得u病史采集需详细，可侧重于药物；u认真学习新病种；u发现可疑点，积极查阅文献资料，及时总结，及时与临床沟通。环磷酰胺药学监护u复方环磷酰胺片为复方制剂，含环磷酰胺50mg，人参茎叶总皂苷50mg。u环磷酰胺口服易吸收，迅速分布全身，约1小时后达血浆峰浓度；在体外无活性，进入体内代谢为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。u环磷酰胺的主要不良反应有：ANCA相关性小血管炎肾内肾内科科黄黄海花海花2013
7、年年7月月内容导航u血管炎uANCA相关性小血管炎u药物引起的ANCA相关性小血管炎u相关治疗血管炎是发生在血管壁的炎症，炎症细胞可以是中性粒细胞、淋巴细胞或者肉芽肿形成。原发性系统性血管炎的分类ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；MCLN综合征：黏膜皮肤淋巴结综合征内容导航u血管炎uANCA相关性小血管炎u药物引起的ANCA相关性小血管炎u相关治疗什么是 ANCA?u抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies）u是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要为IgG型。uANCA如同抗核抗体谱一样，是一类自身抗体的总称，其作用的抗原
8、成分是中性粒细胞中的髓样颗粒蛋白。ANCA的分类和靶抗原ANCA检测方法的应用uIIF联合ELISA检测，若cANCA合并抗PR3抗体阳性，pANCA合并抗MPO抗体阳性，则二者用于诊断原发性小血管炎的特异性到达99%uANCA可以作为诊断、指导治疗和监测病情活动、复发的诊断血清学指标。ANCA相关性小血管炎受累脏器u肾脏u肺部u眼、耳、鼻、喉u神经系统u关节u皮肤u消化道等肾受累的表现u80%90%韦格氏肉芽肿和显微下多血管炎累及肾脏u血尿、蛋白尿u急性肾衰竭可缓慢发生，可急骤进展多为非少尿性u免疫病理和电镜：微量或阴性u光镜肾小球：袢坏死和新月体性肾炎。肺受累的表现u5090患者肺部受累u
9、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难u胸片：阴影、结节、空洞、弥漫性肺泡毛细血管炎头颈部受累的表现u眼：巩膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎，球后视神经炎u耳：渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）u鼻：鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大u咽喉：咽鼓管炎，声门下狭窄，耳痛，呼吸困难，声音嘶哑其他脏器受累u外周神经系统：多发性单神经炎、感觉过敏、迟钝u关节肌肉痛u皮肤：皮疹，紫癜，溃疡，坏疽，结节，网状青斑u消化道：食道炎，溃疡，出血u前列腺炎，睾丸炎以下情况要注意除外ANCA相关性血管炎u中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降u多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统u肺肾综合
10、征u久治不愈的肺部炎症u与出血、肾功能下降不平行的贫血一般实验室检查u白细胞增多、血小板增高及与出血不相称的贫血u血沉(ESR)升高、C反应蛋(CRP)增高u类风湿因子(RF)阳性、球蛋白升高u蛋白尿、血尿、血尿素氮升高、肌酐升高内容导航u血管炎uANCA相关性小血管炎u药物引起的ANCA相关性小血管炎u相关治疗致ANCA相关性血管炎的药物u丙硫氧嘧啶(PTU)u甲巯咪唑u卡比马唑u肼屈嗪u别嘌醇u头孢噻肟u干扰素a丙硫氧嘧啶（PTU）致ANCA及小血管炎u北京大学第一医院的研究发现服用PTU的患者中有22.6%产生ANCA，约1/5ANCA阳性者临床上出现系统性小血管炎的症状；u主要表现为：
11、皮疹、皮下出血点、发热、关节痛、肌肉痛、贫血、微量蛋白尿、镜下血尿、MPO-ANCA阳性等。丙硫氧嘧啶（PTU）致ANCA及小血管炎u主要诱发MPO-ANCA，常为高滴度，无肺和肾受累的患者，停药后症状迅速缓解，ANCA滴度下降；u4164服用PTU患者可出现血清ANCA，服药时间越长，ANCA阳性率越高，但和剂量无直接关系，仅少量患者出现血管炎症状；u甲巯咪唑治疗仅03.4出现ANCA；u多数患者出现全身多系统受累，肾脏受累多见；其次为肺受累，可以出现咯血。PTU引起ANCA相关小血管炎的诊断标准1.有长期服用PTU的病史,停药后临床症状缓解,抗体滴度下降;2.有小血管受损的临床表现，如血尿
12、、贫血、发热、咳嗽、咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等;3.血清学自身抗体检测：ANCA阳性或滴度升高；4.组织活检:示小血管有炎症与坏死。其中ANCA阳性是诊断肺小血管炎的金标准之一，具备1、2、3即可确立诊断。PTU所致ANCA相关性小血管炎的机制可能存在遗传易感因素（HLA-DR3与其密切相关）PTU可在中性粒细胞内与MPO结合，改变MPO分子结构，导致某些敏感个体产生抗MPO抗体；药物的毒性代谢产物、ANCA和中性粒细胞的脱落颗粒反应释放的氧自由基和蛋白酶，均可引起小血管炎；甲巯咪唑与PTU的结构相似，杂环内都含有硫代基团，可引起交叉反应；所以甲巯咪唑等抗甲状腺药物、肼屈嗪、普鲁卡因
13、胺、青霉胺等引起小血管炎发病机制可能相同或类似。PTU诱发的ANCA相关小血管炎治疗u首选治疗停用 PTU；u有肺和肾受累的患者需要激素和免疫抑制剂联合治疗；u广谱抗生素的使用，直到明确感染已排除；uPTU、卡比马唑和甲巯咪唑的杂环内都有硫代基团，结构相似，有交叉反应，所以PTU引起的ANCA相关小血管炎患者不适宜用上述抗甲状腺药物替换（可I131或手术治疗）。ANCA相关性血管炎的治疗u治疗包括三个阶段：诱导缓解阶段维持治疗阶段复发时治疗。诱导缓解治疗糖皮质激素糖皮质激素+环磷酰胺环磷酰胺（缓解率8590%，完全缓解75%）u糖皮质激素泼尼松1mg/kgd，4-6周，病情控制后逐步减量重症患
14、者需要激素冲击治疗u环磷酰胺口服：1.5-2.0mg/kgd 静点：0.5-1.0g/m2/mon36个月达到缓解血浆置换血浆置换u合并抗GBM抗体u肺出血u急性肾衰起病时依赖透析者维持期的治疗易于复发，因此其治疗不宜过早停药可用硫唑嘌呤（2mg/kg/d）长期维持1-2年或小剂量强的松联合硫唑嘌呤霉酚酸酯2g/d来氟米特20-30mg/d复发的治疗u病情出现小波动时，复发患者可增高激素和免疫抑制剂的剂量；u病情出现大的反复时，需要重新开始诱导缓解治疗；u严重复发的患者可选用环磷酰胺或利妥昔单抗，已用过两次环磷酰胺或对环磷酰胺耐受性不好的患者推荐利妥昔单抗。影响预后的因素u难以控制的感染u不可逆的肾脏损害u年龄在57岁以上u血肌酐升高PTU引起的小血管炎患者经停用PTU和/或同时给予免疫抑制剂治疗后临床症状多能很快缓解，抗体滴度下降速度较快，预后较原发性小血管炎好。死亡率u若不治疗，肺部受累导致大量肺出血，90患者在1年内死亡u在使用激素和环磷酰胺治疗后，5年存活率大概为80感谢聆听！
